薬剤師コミュの大規模臨床試験の結果報告には厳重な注意を

先日、桑島巌先生（東京都老人医療センター副院長）のお話を拝聴する機会がありました。
ご存知の方も多いかと思いますが、CASE-J 試験やJI KEI-HEART Study、ONTARGET試験などの大規模臨床試験の結果が必ずしも正しくなく、メーカーの都合のいい結果として発表されているとのこと。

以下にその一部をご紹介します。
http://www.m-junkanki.com/topics/topics31.html

●カンデサルタンは他の降圧薬を追加して、ようやくアムロジピンと同程度の、心血管合併症予防効果が得られる。
　降圧効果においてCa拮抗薬のほうが優れていることは、他の報告（VALUE試験）でも同じ結果である。
●試験開始から3年くらいまでの間は、カンデサルタン群のほうが明らかにイベント発生率が高いが、3年目にはお互いに近づいていることから、「カンデサルタンは時間が経つにつれ、じっくり効いてくる」と解説している。しかし、カンデサルタン群に割り当てられた症例では、試験開始早々に脳心血管イベントがより多く発生したために、早々と追跡から除外されたにすぎない。「後からじっくり効いてくる」などという解釈はあり得ない。
●本試験で大きくARBに優位性が傾いている疾患を見てみると、TIAを含む脳卒中、狭心症による入院、心不全による入院といった客観性に乏しいエンドポイントである（オープン試験だったため）。
　企業から資金支援を受けた試験現場では、「入院」という医師による介入判断にバイアスが入る可能性がきわめて高い。医師の意図が介入するエンドポイントを避けるのが常識である。一過性脳虚血のような医師の意図や主観が介入する非客観的エンドポイントは、信頼性低い。
●高血圧を伴わない高リスク症例に対して、ACE阻害薬とプラセボを比較した最近の臨床試験であるPEACE試験では、プラセボに比較してさえACE阻害薬（？ARBだったような・・・）の有用性を証明することができなかった。よって、本試験の結果から、ARBが高リスク症例に対して有用であるとするには早計である。

我々が日頃目にしている、大手製薬メーカーの大規模臨床試験のデータがこれほど信憑性に欠ける物であったのかと、目からウロコのお話でした。

ご意見ご感想などありましたらお願い致します。

コメント(13)

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[1] mixiユーザー 08月03日 09:55

データが信用できないのと、結果の解釈が信用できないのとは、区別して議論する必要がありますね。

それと、そもそもメーカーは薬を売るためにデータを取るわけで、コメントする医師も完全な第三者ではない。
ペーバーを読む場合は注意が必要なのは当然だと思います。

[2] mixiユーザー 08月03日 12:30

私も兵庫太朗さんと同意見です。
メーカーが自社製品に対して有益な方向に話を持っていくのは
当たり前の事だと思います。

問題はそれをきちんと評価できない医師･薬剤師の能力不足であると考えます。
EBMで医療は動いている訳ですからその中心にある大規模臨床試験の評価は
一般臨床においても最も重要な事の一つであると考えています。

[4] mixiユーザー 08月03日 14:08

きちんと解釈したり評価できなきゃいかんというのは分かりますが、日常業務の合間に一次資料まで辿れる医師薬剤師は少数派でしょうね。

それよりも、もとのデータが信用できないんじゃ注意する意味も薄れそう。
利益相反の臨床試験ルールを決めなきゃ、みんなが「データが信じられない」になってしまうのでは？

[6] mixiユーザー 08月03日 20:26

＞兵庫　太郎さん

多くの医師に指示され、汎用されている薬について、最も信頼性が高いはずの大手メーカーによる大規模臨床試験が全く信用できないという事実に衝撃を受けました。

オープン試験のエンドポイントを医師が捜査できる試験であったということから、データの信頼性もありませんね。

データの信頼性もなく、結果の解釈も信用できない試験であった、と考えるべきでしょうね。

加えて、「糖尿病の発症リスクを抑制した」というデータはプロトコールにも載っておらず、試験が終わった後で付け加えたものであり、正式な論文としても評価されていないデータだそうです。
（メーカーさんに○される

）

＞金ちゃんさん

本来、関連性がないはずです。
しかし、CASE-Jではアムロジピンと比較して、カンデサルタンは長期間使用することで心血管イベントのリスクが低下する、と結論付けているのです。
http://www.case-j.com/results/index.html

長期間使用することでアムロジピンより効果が現れるのではなく、ただ単に、カンデサルタンを使用した患者の方が早期にイベントが発生し、ドロップアウトしただけという結果ではないか、という意見です。

これは大きな見解の違いではないでしょうか？
同じデータを、見方によって全く違う方に解釈してしまうのですから。

[8] mixiユーザー 08月03日 23:41

おっしゃる通りだと思います。
ただ身内の試験なんで弁解させて頂くと(笑)ONTARGETの価値はラミプリルと非劣性にあることです。トランドラプリル(プレラン)とラミプリルを比較して頂けるとわかりやすいかと。

[9] mixiユーザー 08月04日 00:27

みなさん熱いですね～。

yukutamaさんのように、いっさいがっさい信用できない、という気持ちになるのもわからんでもないです。
ただ、学者さんならそれでいいと思いますが、それでは患者さんに何も残らないからなぁ。

あと、サブ解析を鵜呑みにする医師はそういないと思います。
むしろ、有名な論文だと、サブ解析の情報を切り出しただけで、「は？それ後付だろ？」とバッサリな先生ばかりです。少なくとも、オイラの周りには。

せっかく、「製薬メーカーの作るエビデンス」と「利益相反」の話が出たので、兵庫が読んで衝撃を受けた本とエッセイをひとつずつご紹介します。

◆Amazon.co.jp：抗うつ薬の時代―うつ病治療薬の光と影: デーヴィッドヒーリー
http://bit.ly/Ly8Gv

◆医学書院／週刊医学界新聞【〔連載〕続・アメリカ医療の光と影(15)（李啓充）】（第２５２９号　2003年3月31日）
Conflict of Interest（利害の抵触）(1) ボランティアの死
http://bit.ly/1Ve37H

[10] mixiユーザー 08月04日 05:26

＞金ちゃんさん
＞しかしながら、患者さんのリスクを検証するデータがないため、
桑島巌先生の意見を断定することはできないと思います。
つまり、桑島巌先生の見解が正しいという理由はないのではないでしょうか？

良いご意見です。確かにその通りですね。
私が、CASE-Jは後半？作用不十分な患者に対しては他の降圧薬を併用可能な試験であった、ということを知らなかったため多少驚いただけかもしれません。

＞ONTARGETの価値はラミプリルと非劣性にあることです。
そこは認めます。
しかし、追加で行われたHOPEの結果は、プラセボと降圧作用において差がなかった、とのデータが一般に知られていませんね。
この点において、テルミサルタンは降圧薬というよりイベント抑制薬ですね。
（あっ、また言い過ぎました。）

＞兵庫　太郎さん
＞あと、サブ解析を鵜呑みにする医師はそういないと思います。
むしろ、有名な論文だと、サブ解析の情報を切り出しただけで、「は？それ後付だろ？」とバッサリな先生ばかりです。少なくとも、オイラの周りには。

本当に素晴らしい先生方ですね。
今回の件は、私にとって自らの無知さ、不勉強を痛感したことの方が大きかったようです。

しかし、サブ解析の話をメインに持ってくるＭＲって

個人的な見解ですが、ＡＲＢは血管のレスポンスが良い患者さんには著効であっても、高齢者やハイリスク高血圧の患者さんにはあまり効かないようですね。
最近話題の合剤は、上記の患者さんには利尿薬がメインに効いているのかな、という気がいたしました。

[11] mixiユーザー 08月04日 10:57

>TaKaKuNさん
on-targetは身内の試験だったんですね(笑)
批判する意見で申し訳ないんですが･･･

そもそもデザインの段階で非劣性で試験を組むことが理解しかねます。
非劣性は抗がん剤などの副作用なを考慮してそれでも投与が
患者に利益をうむ場合に使用するべきで、
ACEとARBの非劣性を証明して何が得られるのでしょう？

僕自身、メーカーに質問しましたが答えが返ってきませんでした。
もし、持論をお持ちなら教えていただけますか？

[12] mixiユーザー 08月04日 13:48

皆さん、色々な御意見ありがとうございます

> yakutamaさん

> 追加で行われたHOPEの結果はプラセボと降圧に差がない→テルミサルタンは降圧薬というよりイベント抑制薬

メーカーとしては最高の褒め言葉です、ありがとうございます。
降圧に依存しないイベント抑制が認められたってスゴイですよね。イベント抑制に降圧以外のアプローチがあるって素敵じゃないですか

あとHOPEもONTARGETも高血圧でない患者さんも含まれてるんで降圧で差はつきにくいというのはあります

> まささん

> ACE阻害とARBの非劣性に意味があるのか

確かに抗ガン剤とは違うように思えますよね。
患者さんにとってどういう利益があるのかに絞って簡単に述べさせて頂きます。

まずBPLTTCで『ARBはACEより心筋梗塞予防に劣る、それどころかプラセボよりリスクを増やすのではないか

』
と解釈できるメタ解析のデータが発表されました。

しかし空咳のためにACE阻害薬を服用できない患者さんっていらっしゃいますよね
特にラミプリルは空咳が出やすく、日本でもフェーズ?Vで中止になりました。(アジア人は空咳が出やすいみたいです)

ただ効果だけを見るとスゴイんですよね。FDAで唯一心血管イベント予防があるACE阻害薬です。実際海外用量で力価を比較するとラミプリル10mgとレニベース40mg(一般名忘れました

日本では有り得ない量)が同等なんです。

今回テルミサルタン80mg(日本での最大用量)とラミプリル10mgが非劣性でした。

つまり患者さんにとっての利益は…ラミプリル位強力でかつ空咳も起こりにくいクスリが日本で服用できるという点です。ただラミプリルが承認されてないゆえに日本人のデータがないんで断定はできませんが(泣)

納得できるお答えかはわかりませんが…

もちろんメーカーに都合のいいデータはたくさんあります。なるべく利害のない第三者機関がデータを取るのが理想ですよね。

ただ裏を返せばデータをきちんと見極めることができればそれがこれからの薬剤師の存在意義になるのではないでしょうかそしてドクターに処方提案できるようになれば面白いですよね

論点がずれました、勝手な発言お許し下さい

[13] mixiユーザー 08月05日 05:13

降圧薬の有用性を比較したいのだけれども、併用する抗凝固薬や高脂血症治療薬などの性能が良くなって、以前よりイベントが起こりにくくなって差が出なくなっている、とのことでした。

＞TaKaKuNさん
＞もちろんメーカーに都合のいいデータはたくさんあります。なるべく利害のない第三者機関がデータを取るのが理想ですよね。

それが一番良いですよね。
臨床試験にお金がかかりすぎることが問題ですね。

＞ただ裏を返せばデータをきちんと見極めることができればそれがこれからの薬剤師の存在意義になるのではないでしょうかそしてドクターに処方提案できるようになれば面白いですよね

少なくともメーカーが提供するデータの問題点について、医師に解説できるようこれからも努力していきたいと思います。
大変勉強になりました、コメントありがとうございました。

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