ホルモン避妊法について考えるコミュの乳癌の話題

OCに関する科学史ともいうべき本を読んでいたら、乳がんとの関係で面白い話に出くわした。
1960年代後半ぐらいから乳がんとの関係が心配されていますが、研究毎に乳がんとの関係が否定されたり、時には肯定されたり、とにかく結果ははっきりしませんでした。
そこで、1990年代初めに過去に実施された疫学的研究に組み入れられた女性のデータを可能な限り全てカルテから洗い直し、メタアナリシスを行うという計画が立てられ、実際、53,297人の乳がん患者及び100,239人の乳がんでない患者に関する情報が集められ、分析され、その結果、OC服用者の相対リスクが1.24という結論に至り、この結論がOC承認時に参考データとして提出されました。
集められたデータの出典を見ると、７報告が前向きの研究で、18件が一般母集団に対照を求めた症例対照研究で、7報告が病院患者に対照を求めた症例対照研究です。
症例対照研究は、前向きのコホート研究と呼ばれるものに比べて、絶対リスクが計算できないという欠点があります。
つまり、この報告は前代未聞の努力により行われたのですが、分析に用いられている根本の研究の質は不揃いで、今から見れば必ずしも信頼性が高いとは言えない訳です。
一方、2002年に4575人の乳がん患者と4682人の対照を用いた症例対照研究が行われ、1.0という結果を得ました。
最新のエビデンスですが、やはり症例対照研究であり、本当のOC服用による絶対リスクを計算できません。
これらの結果から間接的にOCが乳がんの絶対的リスク因子である事は極めて低いとは言えても、OC服用者の乳がん比率は依然として明らかにはなっていません。
大規模な前向きコホート研究が行われない限り、永久に絶対リスクが判明する事はないと言ってよいのではないか、と私は思います。

OCの話からHRTに少し転じますが、最近、性ホルモンと乳癌に関する研究を科学史の方法に従って調査する事を決心し、1960年代のレポートを調べている所ですが、ある意味驚きました。1969年頃の常識では、閉経前の若し女性では性ホルモンは乳癌の悪化を促すので、乳癌が疑われる閉経前の女性に性ホルモンを与えるべきではないが、閉経後の女性の場合、乳癌の存在はホルモン投与の禁忌ではなく、むしろ浸潤性乳癌を抱えている女性に性ホルモン剤を投与すると、癌病巣が縮小し、延命に繋がるとされています。例えば酢酸メドロキシプロゲステロン（プロベラ）が組織学的に乳癌と診断された女性に投与され、20%程度に改善が見られ、微量のエストロゲンを加えると、更に改善度合いが高まる、と。

この結果で思い出すのは、先ごろ大規模調査の結果、HRTの評判が若干落ちましたが、エストロゲン単独群ではむしろ乳癌のリスクが低下した、という結果になっていました。生殖年齢の女性では、例えばOCの研究では、このような結果にはなっていません。
WHIではエストロゲンとプロゲストーゲンの組み合わせは乳癌のリスクを若干高めました。その結果、相対リスクは1.26と騒がれる事になりましたが、調整後の相対リスクに関する信頼区間は見ると、非HRT群と比べて統計的に有意差は見られない結果になっています。有意差がないとは言え、リスクを明らかに否定できるレベルではないので、本当の結論はリスクがあったとしても極々小さい、というものだろうと私は解釈しています。
私の流儀で言えば、相手がアメリカの公共機関FDAであろうと、NIHであろうと、上記の結果から、HRTは乳癌のリスクを高めると言い切るならば、それは明らかに誤りである、と反論したい所です。
アメリカという国では乳癌と言うテーマは非常に大きいので、神経質な解釈に陥り易いと言えます。然し、冷静に考えると、仮にHRT実施率が減った事でで乳癌の発生件数が減ったとしても、その分アメリカの閉経後女性の全体的延命に繋がったという結論は導かれていません。乳癌でなくても、他の疾患で命を落としているかもしれません。死因を変えただけかもしれません。実際、今回の試験で、総合的指標ではHRT群と非HRT群では差はなかったのでした。OCの場合も同様で、OC群と非OC群の全体的な死亡リスクには差はない、という結果が出ています。
従って、OCもHRTも全体的に見た場合、明らかなリスクはないが、とにかくコンスタントに検査は行い、早め早めに問題があれば対処する事で、乱暴な分析ではありますが、一切のリスクは無に等しくなり、天寿を全うする事ができると言えるように思います。

乳癌の潜伏期間というのは未だに明らかではないようですが、5mmの乳癌が1cmになるには凡そ2年間かかるそうです。問題は5mmになるまでの間に何年必要かということが解明されていません。
ところで、1cmの乳癌には10億個の癌細胞が詰まっており、1mmでは100万個の癌細胞が詰まっていると言われています。1mmは検出不能ですが、既にこの大きさでは悪性度が高ければ、既に周辺リンパへの転移は避けられません。悪性度が低ければ転移する事無く乳腺組織内で発見されるまで成長するということになりますが、5mm或いは6mm当りが画像診断で検出される限界であるという話を聞きましたが、本当でしょうか？

ともかく乳腺組織の中で細胞が癌化し、検出されるようになるまでには10年は必要ではないかという考察もあります。とすればピル服用後半年或いは1年以内に乳癌と診断される事があるとすれば、その癌は既に存在していたものであり、検出にピルが手を貸した事は考えられても、発癌とは無関係と言うことができるのではないでしょうか。
現段階ではピルが細胞増殖に影響する事は指摘されていますが、その影響はどのくらい強いのかは測定されていません。
増殖に対する影響が指摘されていますが、その結果は依然としてグレーゾーンであるので、増殖に対する影響も小さい事はもはや明らかではないかと思われます。

タモキシフェンは乳癌の治療薬ですが、1980年代の論文では、何と複数の合成黄体ホルモンがタモキシフェンに治療効果において挑戦を試み、タモキシフェンよりも良好な結果を示した結果が紹介されていました。
今日黄体ホルモンを乳癌の治療薬のオプションとして用いられる事はないように思いますが、この両者の戦いはどこで決着がついたのか興味深く、論文の分析評価にはまっています。

乳癌に関して、アメリカでは各種癌に関して国家的傾向を公表していますが、1975-2004年までの変化を見ると、20-54歳では1990年をピークにほぼ横ばいで、白人・黒人による差がありません。ところが55歳以降の集計では黒人における乳癌発生率はどの年代でも明らかに白人より少ない事が分かります。
54歳以前では黒人・白人に差が少なく、55歳以降では明らかな違いが見られる理由は何でしょうか？

20-54歳では人種に関係なく2004年に関して言えば10万人当り90人が乳癌と診断された事になっていますが、1975年もほぼ90人で、1980年には80人に減少しています。検査体制がどうなっているかによっても違ってくるようにも思いますが、過去数年の検査水準はほぼ同程度と考えると、1998年を境に2004年までに10万人当り10人減少しています。
この減少に関して、最近、WHI研究によりHRTを恐れる人が増え、処方が減った事により、乳癌も減少したのではないか、という考察をしている研究者がいます。

然し、かの研究だけでなく過去の研究のレビューを読むと、コホート研究に絞っても、そもそも乳癌の国家的発生率に影響を与えていたとは言えないように思えます。HRTやOC以外のファクターを考える方が社会的には意義があるように思えます。確かにこれらに責任を帰す事は面倒がないですが、衛生行政としては不適切な考え方のように思えてなりません。

WHIのHRT研究には二つあり、一つはエストロゲン成分とプロゲステロン成分を含む混合群の試験で、一つは子宮摘出を受けた患者に対するエストロゲン単独群の試験です。
いずれの試験も以下の４つの点が主な評価ポイントです。
?Cardiovascular disease（CVD）に対する予防する適切な方法の模索
?骨粗鬆症を予防する適切な方法の模索
?大腸直腸癌を予防する適切な方法の模索
?乳癌を予防する適切な方法の模索
この4点についてコホート研究により、HRTの絶対リスクを測定する事が目的でしたが、その他にも副次的な項目についてリスクとベネフィットの有無を測定していました。
目的が適切な予防法の模索ですから、結果において予防しない事が明らかになれば、明確なリスクがないとしても、この試験は中間報告の段階で中止される事が予定されていたというべきです。
中間報告では、?について脳梗塞も急性心筋梗塞に関しては予防しないか、もしかすろと潜在的リスクが存在するかもしれないという結果となり（対照群と有意差がないという結果に終わる）、静脈血栓症に関しては明らかなリスクを示しました。?については完全にベネフィットのあることを明らかにしました。?に関しては、メディア報道ではリスク低減効果があるという論調であり、JAMAの論文もリスク低減の可能性を強調していましたが、統計的には対照群に比べて有意差なしです。但し、潜在的には恐らくベネフィットであろうという事を示唆する95%信頼区間の幅でした。?に関しては、プロトコールが混合群と単独群で異なっていました。メディアでは触れる事もありませんでしたが、混合群では乳癌はadverse event outcomeでしたが、単独群ではsafety event outcomeという枠組みで評価されています。気になる設定です。

乳癌と関係が深いとされているBRCA1及びBRCA2遺伝子突然変異の話題です。OCはこれらの突然変異を有している場合でもリスクに影響しないだろうと推察されています。

ここでの話はその事ではなく、BRCA1遺伝子突然変異はユダヤ人の中のAshkenazi地方の人々に蓄積され、彼らに高頻度に見られるということが時々言われます。どの程度の確率なのかは情報が乏しく、はっきりしませんが、アメリカでは両親若しくは家系に乳癌の患者がいる場合には、この遺伝子突然変異を調べた方が良いといいます。Ashkenazi地方の人々に蓄積されたと言われる所以は、彼らが長い間狭い地域で婚姻を繰り返してきた結果であり、一部の遺伝子変異が拡散しないで蓄積されていたのではないか、と言う人々がいます。
そうした伝統があったとしても、長い歴史の間には他地域との結び付きもあっただろうし、特に白人の中でこの突然変異がアジア人に比べて多いのは、特定地域の遺伝子が拡散した結果かもしれません。

次に興味深い事は、BRCA1遺伝子突然変異は正常な遺伝子に比べて脳神経系に対しては良い効果を示し、故にユダヤ人に才長けた人が多いのではないか、という議論があるそうです。MEDLINEにも論文が出ていました。
話半分としても、面白い話です。

因みにより信憑性が高いのは、CYP3A4酵素をコードする遺伝子突然変異です。高い酵素活性を発揮する場合には9.5歳以前より乳房が発達する可能性が高くなり、活発体がヘテロの場合には50%程度に可能性が低下し、活性の低い酵素が全面的に発現している場合にはその可能性は40%にまで低下すると。その事で特別の問題がある訳ではないのですが、この酵素は肝臓では多くの薬物代謝に関わっていますし、エストラジオールもこの酵素により代謝されます。

こうした酵素活性の多様性が、薬効の個人差に影響しているといえるかもしれません。OCで不正出血を起こし易い人の中には活性の高い酵素が体の中で支配的かもしれませんね。然し、視床下部に強いネガティブフィードバックを示すのは主にプロゲストーゲンなのでエストラジオールの代謝の早さはせいぜい不正出血として見られるだけで終わり、避妊効果にまで影響しないので幸いですね。

今、海外のインターネットでは、乳癌を含む新しい研究報告が注目されています。
British Medical Journalに掲載された報告です。イギリスで継続的に行われてきた調査研究で36年に及ぶデータを前向きに蓄積し、OCを服用した女性と服用した事のない女性とを比較しました。この研究に参加した女性の全員が今現在更年期に突入しており、疫学的には最も各種の癌が発生し易い時期にさしかかっています。

そうした状況でOCの影響を調べた結果、OCを服用していたからといって全体として見れば癌のリスクが高まるということはなく、乳癌も全くリスクの増加がないことを明らかにしています。

この研究に関して、欧米の一部のメディアはOC服用により癌発生のリスクが下がると言う論調の記事を掲載していますが、95％信頼区間を仔細に観察すると、リスクはないかも知れないと言えますが、リスクが低下し、むしろOCを服用する方が良いとまでは言えない、と判断せざるを得ません。

著者は、イギリスにおいてはOCがリスクではなさそうであると言えるが、国や地域が異なれば別の解釈をしなければならないかもしれない、と述べています。
何故なら、外的環境の違い、乳腺組織における性ホルモン受容体の分布や密度などに違いがあるかもしれませんし、そもそもの癌発生率には民族差があります。従って、相対リスクは小さくても絶対リスクは公衆衛生上問題になるかもしれないからです。

OCが誕生してから凡そ47年が経とうとしていますが、初めの頃から懸念されていた、女性ホルモンと癌との関係。繰り返し、行われた症例対照研究。お金がかかるので中々計画立案が難しいコホート研究も幾つか行われ、それでも完璧に容疑者リストから消えない性ホルモン。
今回のイギリスのデータベースの分析から、容疑者リストから外しても良いという解釈が為されるかもしれません。或いはまだ解放されないか。
対照群と比較して有意差なしという結果は、恐らく、乳癌の組織学的研究が進めば、事前のスクリーニングによりOC服用が乳癌のリスクを高め易い人を正確に検出できるようになるかもしれません。その時、完全に容疑者リストから外されるのでしょう。
今回の結果を別の視点で見ると、対照群と比較して有意差がないということは、OC服用前に既に潜在的な癌組織があったとしても、組織が加速度的に大きくなり、癌として認知されるほどには影響しない事を示唆しているように思われます。つまり、事前に乳癌の検診をしようがしまいが、潜在的癌があれば、閉経期以降に癌が検出され、他方潜在的な癌がなければ、OC服用により組織が癌化することはない、ということを示唆しているように思えます。
故に、少なくともイギリスにおいては、OCを飲む人は乳癌になり易いと思って、OCを恐れる必要はないということを如実に示しているように思えます。

書店で、乳がんと牛乳という本を目にした。アマゾンで調べると、世界15カ国で翻訳され、400万部のベストセラーと書かれている。著者本人が42歳で乳がんとなり、その原因を探るうちに彼女は日々摂取している牛乳に目をつけ、彼女は牛乳摂取と乳癌が関係するという証拠を提示した。世界中が反論するもその結論を覆す反証はなく、彼女はその功績で英国王立医学協会の終身会員に選ばれたという。

これが事実ならば由々しき問題で、骨の健康の為に牛乳摂取が推奨されている。2007年にホルスタインの生乳を分析した報告では確かに牛乳にはエストラジオールが含まれ、特に妊娠後半に搾乳された場合、特にエストラジオール濃度が高くなっているが、全体として女性の乳がんリスクに結びつくほどではない、と結論している。また、2005年の報告では牛乳を含む脂肪製品と乳癌との関係を論じている総説では、
牛乳に関するコホート研究は、凡そ次のような結果を示している。
0.81（0.51-1.28）
1.02（0.82-1.26）
0.64（0.22-1.87）
この結果からは乳がんと牛乳は絶対的に無関係であると結論できないが、統計的には有意差はないと判断する事になる。
乳癌との関係を否定する報告には営利企業のスポンサーは絡んでいないが、オーストラリアやアメリカにおいて牛乳は主要な生産物である。オーストラリアからの報告については分からないが、アメリカの報告はUnited States Department of Agriculture(USAD)という公的機関が予算を配分している。政治的意図が全くないとは言えない。
エストラジオールが含まれる分画は脂質の部分なので脱脂されていれば問題はないであろうが、日本の牛乳ではどうなのであろうか。
因みに日本の栄養成分の摂取比率と乳癌の発症頻度と結びつけて散布図を作成すると、炭水化物の摂取比率が小さくなるほど乳癌の頻度が高くなるという関係を見出す事ができる。非常にきれいな直線関係がある。

この問題の客観的な答えはあるのだろうか。

脂質との関係では、小規模の実験であるが、結合型リノール酸がエストロゲン受容体αを介して乳癌細胞に対してアポトーシスを促すという報告がある。この論文は牛乳にリノール酸が含まれる事を敢えて指摘している。要するに牛乳には乳がんに抵抗する因子と促進する因子が混在しているということになり、脱脂してしまえば、利益も失われるということだ。

牛乳がこんなにも話題の渦中にあるとは知らなかった。
悩ましい情報が行き交っている。

牛乳と乳がんなどというセンセーショナルなテーマにはしばしばメディアが飛びついて、色々に書き立てる。彼らは中立な立場で報道しているという姿勢を示すが、良い面が注目される時は良い面だけをクローズアップし、悪い面が注目されれば悪い面だけをクローズアップする。この傾向は常に変わらない。
記者が自分の見解を述べすぎるのも問題であるが、淡々と事実を報道するのも時として問題である。その事実が正しいのか正しくないのか、判断するのが難しく、何を調べて良いのかも分からないことだってある。

新聞記事ではないけれど、「乳がんと牛乳」という書籍の著者の結論をそのまま鵜呑みにして良いのか否か、素人には検索も容易ではない。仮に医師がこの見解に同意したならば、ますます妥当性が見えなくなる。

これは個人的経験であるが、数学上の疑問を数学者に聞けば、説明自体が分かりにくいとしても、要約された結論を疑う気にはならない。物理の場合も同様。然し生物学だけは悩ましい。話題にしている疑問に対して、往々にして回答は”分からない”か本人の仮説を聞かせてもらえるが、立証できていないというコメントが付く事が多い。

先に取り上げた著書『牛乳と乳癌』を実際に読んでみた。
そして最後まで一気に読みとおしてしまった。
結論からすると中々面白いし、読む価値はあった。

読後、関連する情報を頼りに、この牛乳の問題を更に調べてみると、過去に相当数の疫学研究が行われ、そのメタアナリシスが行われていた。その結論によれば、乳製品と乳癌の間には強い関係はなさそうだ、というものであったが、その関連性の程度はOCと乳癌、HRTと乳癌との関係に匹敵するかもしれないと思わせるもので、「牛乳と乳癌」の著者の見解を全く否定できない事を示していた。
しかも、日本の研究から推測すると、500mlパックを毎日1年間服用したとすれば、プレマリン0.625mgを1年間飲んだに相当する硫酸エストロンを摂取したのと同じ程度になりそうだ。今、現在市販されている牛乳の質は分からないが、少なくとも『牛乳と乳癌』に記載されている情報から類推すると、そのような推測になる。
著者は牛乳を飲む事はプレマリンを日々飲む事に等しいと警告を発している。更に細胞増殖因子として知られているIGFも含まれていて、in vitroの試験では牛乳は子宮内膜細胞を活発に増殖させるだけの引き金を十分に含んでいる、と。
著者のJane Plantは様々な因子故に乳製品を警戒する。
然し、疫学研究では彼女の警戒を証明する確かな結果は得られていない。
以前に書いたように統計的有意差は見られない。
が、著者は言う。
牛乳を飲む人と飲まない人を比較しても、人々は牛乳を飲まなくても日常の食生活の中で様々な形で牛乳の成分を摂取している、と。例えば、チーズ、アイスクリーム、ヨーグルト、バター等も。食パンにも練り込まれている。乳製品に暴露されていない人を探せない状況で確かな疫学試験はないと、述べている。
著者は、中国や日本のように欧米に比べて乳製品の摂取が少ない国では乳がん比率が少なくて当然で、今後乳製品の摂取量が増えれば乳がんも増えるのではないか、と述べる。
確かに乳製品の摂取量の多い国では乳がんが多いし、日本においても乳製品の供給量に比例して乳がんは増えている。
この統計自体には間違いはないが、疫学研究はそれを裏付けない。
裏付け難い理由もまた間違っているようには思えない。

乳製品は卵巣がん更には前立腺がんにも関係しているかもしれない、と。
食品売り場で牛乳を見るたびに、自分で調べた情報の妥当性に揺れながら、買おうか買うまいか迷う。で、とりあえず豆乳を買って帰っている。

牛乳に関する悩みから、改めてWomen's Health Studyの乳がんに関する結果の解釈に迷いが生まれる。
これは、プレマリン0.625mgと酢酸メドロキシプロゲステロン（МＰＡ）という合成黄体ホルモンとの併用（EP群）、及びプレマリン単独投与(E群)の結果を大規模に検討した試験である。黄体ホルモンを投与された患者は子宮を持っており、エストロゲンだけを投与された患者は子宮を持っていない。子宮を持っていないからエストロゲンだけを投与されている。
研究の結果、EP群では乳がんリスクを高めている可能性が指摘され（1.26：1.00-59、調整値0.83-1.33）、E群では逆に乳がんリスクを下げている可能性（0.77：0.59-1.01、調整値0.57-1.06）が指摘された。
この研究の結果から、MPAという黄体ホルモンを併用した事が悪く、エストロゲンだけならば安全なのだという解釈が生まれてきた。
この被験者が全員長期に渡り何らかの形で乳製品を摂取しているならば、対照群も乳製品を等しく摂取しているはずとすれば、ホルモン療法を受けた人々は一層多くの硫酸エストロゲンに接している事になるので、EP群はより乳がんリスクが高まるかもしれないという推測ができる一方、E群の場合も同様とすれば乳がんリスクが対照群よりも少なくなるのは辻褄が合わない事になる。

この辻褄を合せるならば、硫酸エストロンは実は悪くない、という立場に立ち、MPAを悪者にすれば、辻褄は合う。乳がんに関する議論の中で乳がん患者では局所でエストロゲン活性の弱いエストロン（E1）からエストラジオール（E2）を生み出す酵素が活発になっている、という指摘がなされている。また、過去の研究の中にE1は局所でE2に変換されるだけでなく、E1としてもエストロゲン受容体に結合しており、その場合、E2のエストロゲン活性の発現がE1により妨げられ、全体としてエストロゲン作用は弱くなる、という指摘も存在する。

プレマリンという製剤は硫酸E1を50％以上含み、血中に多くのE1を供給する。一部はE2に変わるが、大部分はE1である。E1はE2の働きを弱めるから、必ずしも強いエストロゲン活性を持っている訳ではないのかもしれない。然し、プレマリンを飲めば、対照群に比べればE2濃度もE1濃度も高くなり、対照群よりも安心できるとは言えない。
また、最近発売されたE2製剤はエストロゲン活性のつよいE2を投与されるが、血中では大部分がE1に変換され、全体としてはプレマリンのようにエストロゲン活性は弱まる。
他方、エストロゲンを経皮投与すると、経口投与よりも乳がんリスクが低いかもしれないという結果が報告されているが、経皮投与では血中E2濃度が高くE1濃度が低く、閉経後女性の対照群や経口投与に比べると高濃度のエストロゲンが存在する事になるが、乳がんリスクは経口投与よりも低いかもしれない、という。

すっきりする解釈が見つからないが、閉経後の女性におけるホルモンの標的期間としての子宮は、ホルモン剤の投与を受けると、身体に何らかの作用を発揮するという事はないのだろうか。生殖年代の子宮は様々な生理活性物質を血中に放出している。閉経後の子宮は全くの無役の旗本なのだろうか。

然し、現在の観察だけに基づくと、
?子宮のない人では硫酸エストロンは乳がんのリスクは低下傾向にある
?IGFの作用の程度は分からないが、硫酸エストロンを多量に含む乳製品もリスクとは関係ないかもしれない
?E2はE1よりも好ましくない
?MPAには乳がん治療の適応が存在するが、MPAは閉経後女性の乳がんリスクを高めるかもしれない
?投与経路に関する良し悪しははっきりしない

尚、アメリカの場合、1990年代から盛んに推奨されている葉酸摂取量の増加という問題も考慮する必要がある。葉酸は乳がんリスクを下げるという観察結果もあるため。

最近パブリッシュされた論文で，初めて症例対照研究で，OCと乳癌との間に関連性はないどころか，もしかするとリスクを下げるかもしれないという報告がでました．
比較的最近の報告を客観的氏総覧する限り，もはや乳がんに関してOCはリスク因子として神経質に考える必要はなさそうです．
静脈血栓症に関しては依然として関係を断ち切れませんが，それでも誰彼なしに起こっている訳ではないような．
とは言え，まだ，個人の特性とOCとの緻密な関係は分かっていないので，あくまでも論文から読み取れる印象に過ぎませんが．

たまたまお会いした聖路加病院で乳腺外科を専門にしている先生と日本人の乳がんに関する話をしていたところ，もしかすると乳がんに関係するとされるBRACA1などの関連遺伝子の突然変異が日本人でも意外に多いかもしれない，という事を話された．検診率の低さで分かっていないだけで，実はそうでもないかもしれない，と．また，昨今の急激な伸びについて，ウィルス原因説も出ているらしい．