ホルモン避妊法について考えるコミュのOCと骨成長或いは骨密度との関係

OCには歴史的に，高用量（エストロゲンが50㎍より多い），中用量（50㎍），低用量（50㎍未満）があり，最近，製薬会社の意向かどうか分かりませんが，一部で超低用量（強いて言えば30-35㎍未満）という表現が使用されています．最初の超低用量が発売されて以来，そろそろ20年が経過しようとしていますが，今調べている範囲では10年ほど前から思春期アスリートの超低用量OC服用で，骨密度の増加が芳しくないという報告が相次ぎました．アスリートでない場合には問題になる影響はあまりはっきりしないのですが．日本ではOCを服用すると体内のエストロゲンが下がり，超低用量では十分なエストロゲン補充にならないのではないか，という議論が一部で展開しています．
成熟女性では，超低用量でも低用量でも特に問題になっていないし，調査結果でもネガティブな結果は出ていない．
本当は何が起こっているのか，随分以前から指摘されている事ですが，エストラジオールと比較するとエチニルエストラジオールの骨に対する作用が本質的に弱いのではないか，というものです．動物実験で確認したという報告もあります．これは，弱いならば増やせば良いという議論につながりますが，その結果として中用量以上になるようでは，そこまで増やさなければならないほど骨密度への影響は大きいのか，という他の安全性と比較した議論が必要です．もう一つの実験結果はどんなOCでも服用する事で，骨代謝回転を抑制されてしまう，というものです．更年期の女性は骨吸収＞骨形成ですから，代謝回転の抑制は骨吸収を抑え，相対的に骨形成が勝り，元に戻りませんが，多少の骨密度回復に寄与する事が知られています．思春期の女子では，骨吸収＜骨形成の代謝回転なので，この状態で回転が抑制されれば，骨形成に支障が出そうです．この理屈ではエストロゲン量に関係なく，骨密度充実期に代謝回転を抑制する事が良くない，という仮説が形成されます．カルシウムが骨に沈着するには，カルシウムの出入りが必要で，またメンテナンスが必要です．その為には破骨細胞による骨吸収が一つの鍵になっており，OCがその働きを弱めるならば，カルシウムの出入りに影響する事は想像に難くありません．メカニズムがどうであれ，思春期の骨密度充実に対する若干の影響が，将来にどれだけの影響を及ぼすか，ですが，骨の成長と異なり，骨密度は骨に対する荷重により増強される性質が，更年期でも存在するので，栄養補給を怠らず，適度な荷重を維持していれば，将来を心配するほどの問題にはなりそうにないと思います．

人は何もしないで健康でいたいという志向が強いですが，OCは，女性の体の鍵になるホルモンの動態に最小限度にせよ影響を与え，その結果避妊という社会学的に重要な成果を得るものなので，避妊の意義が大きいのであれば，影響を小さくする努力は必要です．努力しなければ，小さな歪みに悩まされる事になります．小さな歪みに関する報告は，調べると医学雑誌に様々報告されていますが，半世紀に及ぶOC普及啓発活動の中で，そのような報告は意図的に無視されるか，普及の足枷になるとの理由で，結果自体に意味はないという解釈で片づけられていますが，OC服用者の抱えるマナートラブルの背景には無視された小さな歪みが関係しており，歪みの分子生物学的意義を調べようとしてこなかったので，未だに適切な解決法がない，ということになっています．

コメント(2)

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[1] mixiユーザー 02月20日 12:03

2012年に，エチニルエストラジオールと骨に関する新しい関係が報告されました．骨に対する作用が弱いどころの話ではなくなりました．
エチニルエストラジオールは投与量が多くなればなるほど，骨を作る細胞の一つである骨芽細胞の働きを妨げる事がわかりました１）．
体が作るエストロゲン，エストラジオールは骨を作ることを助けますが，エチニルエストラジオールは骨を作ることを助けないのです2)．

然し，OCによって骨密度に影響が殆ど見られないものがありました．それは，経口避妊薬OCで言えば，第1世代の超低用量OCです．ノルエチステロンは，骨芽細胞の中でエストロゲン様分子に代謝され，エストロゲン受容体に結合し，骨形成を助けている事が確認されています3)．

故に，中高年がOCを服用するならば，もはや明らかなように，超低用量で第1世代のOCです．
思春期の場合も骨密度増加を少しでも支援するには，やはり第1世代の超低用量という事になります．臨床的には，ノルエチステロンの場合，単独でもGnRHアゴニストのadd-back療法に使用する事ができることが知られています4)．

現時点では，他のプロゲスチンの骨に対する直接作用は定かではありません．直接作用が保証されたプロゲスチンが今後出てくるならば，OCとして有用という事になるでしょう．

いずれにしても，現時点で，月経困難症においてOCの類で治療する際には，第1世代超低用量しかないという事になります．少なくとも第1選択でしょうね．イタリアでは，最近，プロゲスチン単独製剤を使用する場合には，ノルエチステロンを第1選択とし，その後にディナゲストを考慮すべきだと述べています．何故なら，コスト的にも医療費に貢献すると言う意義も指摘されています5)．

１）Park JB: Effects of 17-α ethinylestradiol on proliferation, differentiation and mineralization of osteoprecursor cells. India J Med Res 136(3):466-70 2012

2) Matsumoto Y,et.al.: Estrogen facilitates osteoblast differentiation by upregulating bone morphogenetic protein-4 signaling. Steroids 78(5):513-20 2013

3) Ana E. Lemus,et.al.: Bioconversion of norethisterone, a progesterone receptor agonist into estrogen receptor agonists in osteoblast cells. J Endocrinol 200:199-206 2009

4) Alan DeCherney: Bone-sparing properties of oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 174:15-20 1996

5) Paolo Vercellini,et.al.: Norethindrone acetate or dienogest for the treatment of symptomatic endometriosis: a before and after study.. Fertil Steril 2015

[2] mixiユーザー 03月06日 11:38

つぶやき

結論
骨への影響を懸念するならば，既に以前にも書いたように，超低用量でかつノルエチステロンかレボノルゲストレルを含むOCが良い．

詳しめの解説
卵巣で作られる性ホルモンとしては，エストラジオール（E2），プロゲステロン（P4）及び少量のテストステロン（T）がある．女性（雌動物）を念頭に置くならば，昔からE2は骨を維持すると言われていたが，P4の役割は不明であった．今でも明確に分かってはいない．然し，Klaussらは最大骨密度に達するにはこの両方が確実に働く事が必要であり，生殖周期の内，特に黄体期は骨形成に関与する事を観察結果として報告している．要するにP4が骨形成に重要な意味を持っている事を示唆している．正常に排卵している場合には年0.5％骨密度は増加し，排卵障害があると年0.7％の速度で失われ，閉経後女性のエストロゲン補充で年1.3％の増加があり，プロゲストーゲンの併用では1.7％になる，と説明している．一方，Yao Wらは，げっ歯類を遺伝子操作した実験で，野生型に比べてプロゲステロン受容体（PR）を持たない動物では更に高い骨密度に達する事から，P4は骨密度を抑制する方向に調節しているのではないか，と考察している．Klaussらはヒトでの観察なので，遺伝子操作のような実験はできないが，両者の研究は相反するように見える．Quinklerらは，骨芽細胞に勿論PRは存在するが，生化学的分析では，P4はPRには結合しないで，細胞内で代謝され，代謝物がエストロゲン受容体（ER）に結合している事を示した．つまり，ヒトとげっ歯類の結果は必ずしも矛盾しない事になる．この代謝物はERを介して骨芽細胞を活性化しうる為．一方，合成黄体ホルモンの内ノルエチステロンやレボノルゲストレルもその代謝物が骨芽細胞のERを介して骨芽細胞を活性化する事実が確認されているので，PRの役割は結局何であるのか分からない事になるが，最大骨密度が適正なレベルで落ち着くように調節しているのかもしれない．そのように考えれば，骨におけるP4の位置付けも理屈の上では落ち着く．
天然エストロゲン（E2）と合成エストロゲン（エチニルエストラジオール（EE））の骨での働きを比較した場合，E2は骨芽細胞を刺戟するが（骨形成を促進する），EEは骨芽細胞の働きをむしろ抑える事（骨形成を抑制する）が分かっている．つまり更年期に使用されるホルモン補充療法のエストロゲンは基本的に自然型（E2）なので骨形成を助けるので，骨密度低下を抑えてくれる事が期待できるけれど，経口避妊薬に含まれているエストロゲンは骨形成を抑制するので，更年期に服用しても骨密度低下を期待できない，という事になる．ヒトでの臨床研究の中で，Croftonらは，E2とP4及びEE30㎍とノルエチステロン1.5mgを比較した時，いずれの治療群でも骨吸収は抑制されたが，骨形成に関してはE2群で刺戟を認めたが，EE群では刺戟を認めなかったどころか骨形成作業はむしろ抑制された可能性を指摘した．この観察からEEは幸いにも骨旧抑制には助けになっているかもしれない．いずれにしても，経口避妊薬の場合，長く飲む人もいるので，EEは30㎍未満が良く，少しでも骨形成作用のある合成黄体ホルモンを含有するものを使用すべきではないか，と考えられる．

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