ホルモン避妊法について考えるコミュの子宮内膜症について

子宮内膜症に限らず、依然として発症メカニズムが分からない疾患は多いですね。産婦人科の教科書には月経血が腹腔内に逆行して起こることが書かれていますが、反論の余地がない所か、稀であっても男性にも見られる事、肺の内部や、口腔粘膜など、凡そ月経血の逆流とは無関係の場所にも起こり得るので、まだ完全な説明はできあがっていない状況です。

仮に一つの組織片だけが、腹腔内に着生したということであれば、それさえ除去すれば確定的に治癒するはずですが、現実には腹腔鏡を使ってすら、異所性内膜の存在を証明できず、内膜症の確定診断ができないケースもあります。異所性内膜の組織発見まで確定できないとすると、諸々の合併症対策まで後手に回るので、実際には、確定診断を待たずに色々の治療が開始されるのですが、外科的対策を取らない限り、薬物による治療を目指すしかないですが、現時点では、既に治療薬として承認されているかいないかは別にして、下記の方法があります。

GnRHアゴニスト
GnRHアンタゴニスト
ダナゾール
黄体ホルモン
OC
アロマターゼインヒビター
NSAID

子宮内膜症組織はエストロゲン依存性に増殖し、結果として、症状を悪化させるので、エストロゲンの作用をブロックするか、エストロゲン産生全体を減少させるか、内膜の組織に薬物作用を及ぼすか、ということが治療原理のように思われます。

GnRHアゴニストもアンタゴニストも、下垂体のゴナドトロピンの分泌を抑え、引いては卵巣機能を抑制し、性ホルモンの産生を少なくし、内膜の増殖を抑え、痛みの物質を少なくします。然し、エストロゲン不足を起こすので、エストロゲンの補充が必要になってきます。
OCも実は同じプロセスに関係しますが、幸いエストロゲン不足ということが起きません。

黄体ホルモンは飲み続けると徐々に内膜を薄くしてゆきますから、結局、OCと同じようになりますが、子宮内膜が崩壊し、痛み物質が大量に出てくる背景にはプロゲステロンの働きが悪いという事も言われているので、黄体ホルモンはそうしたプロゲステロンの働きの悪さを補強している可能性もあります。

アロマターゼインヒビターは、子宮内膜及び異所性内膜組織局所でのエストロゲン産生を抑えます。その結果、内膜の増殖が抑制されますが、卵巣でのエストロゲン合成も抑えてしまうので、エストロゲン不足を来たしますが、全体としての副作用はGnRHアゴニスト等よりも少ないかもしれない、とされています。OCによるadd-backが必要であるということです。

NSAIDは文字通り抗炎症剤ですから、痛み物質を少なくする事に直接作用します。副作用もありますが、簡単に使えるので、汎用されています。

ダナゾールは海外での使用頻度は限られており、標準的治療法の中ではマイナーなものになってきていると言えます。最大の副作用は男性ホルモン特性によるものです。治療目的も疼痛緩和ですが、このメカニズムに関しては混乱があるので、別に整理する必要がありそうです。

コメント(15)

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[1] mixiユーザー 07月08日 17:43

子宮内膜症に関して、低用量OCの治験が行われていますが、最近の論文を分析すると、俗に言う超低用量の方が理論的には子宮内膜症や月経困難症には好ましいようです。

子宮内膜症にとって好ましくない事は、内膜が増殖することです。OCはこの増殖を抑制しますが、エストロゲン含量が低いほど増殖力は弱く、治療的目的には超低用量の方が良い訳です。

今の低用量OCを内膜症に使うことは、真に治療目的の視点で見れば、あくまでも一時しのぎであり、超低用量若しくは更にエストロゲンを少なくした製品が、その為に開発されるべきだろうと思います。

エストロゲンを減らすと不正出血が増えるという問題点がない訳ではないですが、長期的にはその頻度も減ってくるので、不快かも知れないけれど、子宮内膜症の治療との引き換えの負担と考えれば、我慢もできるのではないかと思います。

[2] mixiユーザー 07月09日 09:43

であれば、超低用量ピルよりエストロゲンが少ない、
HRT等は子宮内膜症の治療としてはダメでしょうか？
あるいは閉経してからじゃないと・・・？

[3] mixiユーザー 07月09日 20:18

内膜症の治療におけるOCの使用は、現在確実に言える範囲では、内膜を薄く維持する事に尽きます。薄くする為に卵巣でのエストロゲン産生を抑制する必要があるのですが、その目的を追求すると排卵が抑制されます。逆に言えば、排卵を抑制する目的でOCを用いた所、卵巣機能が抑えられ、引いては内膜が薄くなる。従って、OCの場合、卵巣機能を抑制するというプロセスを通じて内膜症の症状緩和という結果をもたらす訳です。薄くする結果、痛みの原因となる物質が少なくなり、痛みを起こしにくくなる、という事です。

ですから、卵巣機能を抑制することを目的にしないで、内膜を薄く出来る方法があるならば、内膜症の治療には効果があるということになります。

HRTは排卵を抑えるには不十分だし、つまりは卵巣からのエストロゲン分泌を抑えないのですから、閉経前の女性では適当ではないように思います。そうなると、超低用量は、避妊もできるし、低用量よりもエストロゲンを減らしている分、理屈の上ではより好ましいということになります。

[4] mixiユーザー 07月11日 16:06

なるほど、HRTでは役不足という訳なんですね。
よく分かりました。
超低用量ピルが向いてるなら、なんで認可されないんでしょうね。
日本って、つくづく、変な国・・・

[5] mixiユーザー 07月11日 21:16

やはり、ピルとして子宮内膜症の適応を有している国が世界にないことでしょう。日本では低用量ピルの試験を行って、近々承認申請を行うようですが、画期的な取り組みと言えるでしょうね。
海外ではピルの避妊以外の適応としてはニキビがありますが、内膜症はないですから。
超低用量が理屈では良いということであって、実際に無作為比較試験を行ったら、差が出るかどうか分らないですからね。

[6] mixiユーザー 07月30日 17:34

子宮内膜症に悩む女性が、本当に年々増えているのかどうか、この点に関しての詳細かつ批判の余地のない調査はまだ行われていないですから、個人的には、増えているかどうかという議論は科学的には意味がないと思っていますが、治療法に関する議論も製薬会社の力関係によるのか、日本ではGnRHアゴニスト（リュープリン等）がまだ強い立場にあるようですが、アメリカでは診断が確定するまでは、OCかNSAIDを用いる事が標準になっています。GnRHの比率はせいぜい16%程度です。診断確定後にはGnRHの比率が急増しますが、それでもOCより多くなる訳ではありません。同じ位です。それほど、この疾患に対するOCの信頼性は欧米では十分に高いと言えます。

日本人は欧米の生活に憧れ、生活様式も欧米を取り入れる事が多いですが、医療に関しては極端に独自性を貫いているような気がします。保険制度は素晴らしいと思いますが、医療に必要な薬ぐらいはどんどん取り入れて良いのではないでしょうか。

[7] mixiユーザー 03月03日 00:29

Gerschultz,KL（2007）は、アメリカ人医師200人以上にアンケートを送り、連続投与を行う場合のOC処方の状況を調べた。
特別な理由で無月経を要する為：82%
女性が少ない消退出血を求める為：72%
過多月経：68%
月経困難症：65%
子宮内膜症：62%
84日間処方が一番多く、エストロゲン含量は0.03mgが一番多かった。
一相性か三相性かという議論にも触れているが、考察の中では三相性の連続投与も普通だから、OCのフォーミュレーションで使い分けはできないことを述べている。

84日処方が多いのも0.03mgのタイプが多いのも、Seasonaleピルの市場投入の影響であるように思われる。

[8] mixiユーザー 07月14日 10:51

子宮内膜症の治療にはオーソが一番有効と書いている人がいましたが、オーソいわゆる第1世代（ノルエチステロン）が子宮内膜症に特別有効であるという研究報告はなく、確かにアメリカではノルエチステロン製剤も普通に使われていますが、ヨーロッパでは第三世代か第二世代が子宮内膜症治療に活用されている。
結局、何でも良い訳だけれど、第二世代と第三世代は経口投与による限り局所的作用で言えば、第一世代よりも作用が強いので、子宮内膜症治療には向いているはずなのです。

然し、日本では近々オーソのピルと同一成分のホルモン剤が発売される事になるでしょうし、ヨーロッパで使用されているジェノゲストという黄体ホルモンだけの治療薬も遠くない将来発売されると思われるので、更にオプションは増えると思います。
然し、この黄体ホルモン単独タイプは混合型タイプに比べて副作用は相対的に少ないですが、サイクルコントロールが難しい所が服用者にとっては不満かもしれませんが、治療薬として使われるものであり、疼痛軽減には理屈としては混合型ホルモン剤よりは効き目があるかもしれない。

[9] mixiユーザー 07月27日 22:05

日本新薬がノベルファーマの混合型ホルモン剤（ルナベル）の販売提携に関して契約を結んだというのは驚き。
日本新薬のホームページで、

海外では、「子宮内膜症に伴う月経困難症」に対する第一選択薬として、低用量ピル製剤が広く認知され使用されていますが、国内では本適応症が認められていませんでした｡

このように書いていますが、第一選択薬として認められているけれど、日本国内のみならず、世界でも適応症としての承認はないはず。どこの国でも適応症として添付文書に書く事は認めてはいないですが、FDAは適応症としてではなく、添付文書の中に月経困難症に効果がある事を記述する事は許容しているようですが。

低用量OCで子宮内膜症における疼痛軽減を密かに宣伝している企業にとっては冬の時代になってしまうのだろうか。それとも、この結果として、低用量ホルモン製剤の市場が活性化されるのか、はなはだ興味深いです。

[10] mixiユーザー 01月01日 20:49

日本看護師研究という看護師を対象にした疫学研究が細々と継続されていますが，そこで得られた結果の中に面白い報告がありました．子宮内膜症が動脈硬化のリスク因子になるというものです．疫学的には時間軸として子宮内膜症が先に発症し，動脈硬化が人生の後半に起るので，動脈硬化のリスク因子として子宮内膜症が挙げられますが，酸化ストレスが両方の疾患に共通要素として挙げられています．つまり，若い時分に酸化ストレスで子宮内膜症を発症した人は，同じ酸化ストレスで動脈硬化が起こるのだとも言えます．つまり内膜症がリスク因子になるのではなく，酸化ストレスが共通のリスク因子だ，と．もう一つ，血管平滑筋に発現する特殊な細胞接着因子にHic-5という蛋白質がありますが，Hic-5の異常が子宮内膜ではプロゲステロン抵抗性を起し，子宮内膜症を起り易い状態にしている可能性が指摘されています．ここでもHic-5の異常と言う共通の要素が両方の疾患に関係している可能性があります．
つまり，抗酸化作用の効果が高い栄養素を豊富に摂取していれば，通常よりは子宮内膜症にも動脈硬化にもなり難いと言う事ですが，極めて古典的なアドバイスですね．体に悪い事ではないので，一石二鳥のアドバイスかもしれません．

[11] mixiユーザー 03月01日 13:46

たまたま誰か見ていたら，コメントをいただきたいのですが，ある女子集団にアンケートしたら，誰もが当然生理痛とか月経痛という言葉を知っているし，誰かしら生理に関係して腹痛を訴えていました．軽いか重いかは別にして．しかし，月経困難症という病名のあることを知っている女性は意外に少なかったのです．そこで生理痛が月経困難症という病気である事を知ったとして，その為に病院に行かなければならない，と思うでしょうか？毎度の事ですが，適齢期の女性に受診を勧める広報活動も展開されますが，中々はっきりした結果に結びつきません．何故なんでしょうか？

[12] mixiユーザー 04月17日 16:11

最近の文献調査によると，子宮内膜症に際して糖尿病若しくはインスリン抵抗性がある場合には極端に低エストロゲン状態に陥らないように気に掛ける必要があります．GnRHアゴニスト或いはDNGなど，エストロゲン濃度を下げる薬剤は，抵抗性を悪化させる理論的関連性があり，関係を裏付ける実例も報告されています．
例えば，インクレチン関連薬剤の作用をエストロゲンが強める一方，インクレチン関連薬で食後低血糖を起こしたことがあるような場合には，エストロゲンの併用でインクレチン作用が増強されてしなまうかもしれないので，本人にも意識させる必要があります．

[13] mixiユーザー 04月02日 12:15

つい最近論文で見つけた情報ですが，子宮内膜症の病態で，正常な場合に比べて，内膜の病巣でヘパラナーゼという酵素が過剰に増加している事が発見されました．この酵素は，病的でない場合には，排卵の際に卵巣で増加しますが，この酵素が増加することで排卵がよりしやすくなるということです．卵を覆っている卵胞という細胞の膜や卵巣壁は，電子顕微鏡レベルで考えると細胞と細胞を接着する分子が重要な役割を担っています．排卵の為には，この細胞同士を接着されている分子を壊すことが必要です．ヘパラナーゼはこの細胞同士のつながりを壊すために働いています．一方，子宮内膜症では，内膜の細胞が本来の場所から離脱して，腹腔内に付着しますが，腹腔内で内膜細胞が着床する際に，或いは内膜細胞が壊れる時にもヘパラナーゼが働いているようです．このヘパラナーゼを治療の標的にできるのではないか，という構想が語られています．

[14] mixiユーザー 11月19日 13:44

長年，経口避妊薬は，当たり前ですが，妊娠の不安をなくす為に，飲み方が注意されてきました．或は，ついでに月経不順を治したいと言う希望で処方される事があるし，月経不順を病気として治療する名目でOCが処方されています．尤も，このケースではOCの服用を止めれば，本当に隠れた問題がある場合には，月経不順は再開してしまいます．

また，OCでは不正出血は最大の悩みの種で，昔からOCを処方している医師によれば，中用量OCは本当に不正出血が少なかった，よねと懐かしむ声もあります．確かに不愉快なものであるので，ない方が良い事は確かです．香川の女医さんの経験では，不正出血があるので，調べたらクラミジアに感染していたとか，長年の喫煙を止めていなかったとか，情報提供がありましたが，クラミジア感染状態でOCを服用すれば不正出血が起こり易いとか，喫煙は不正出血の原因である事は世界的には有名な話で，不正出血の訴えがあった場合には，喫煙とクラミジアについて調べなさい，と注意喚起されています．

特に喫煙しながら，OCを服用している方は，自分はどうなっているのか，ご確認ください．

[15] mixiユーザー 02月05日 13:35

1993年にイタリアのVercelliniという医学研究者が，当時は新進気鋭の若者であったと思いますが，中用量OCで月経困難症を治療していた患者では子宮内膜症になり易かった，という論文を見つけて評価していました．1980年代後半，欧米ではOCが内膜症のリスク因子ではないか，という問題を検討すると言う作業を行っていた，と言う事実は日本では殆ど知られていないと思います．

Vercelliniは初めて，OCが内膜症における月経痛を本当に改善するのか，というテーマで研究した結果を1993年に公表しました．GnRHアゴニストと比較した訳ですが，OCはGnRHアゴニスト同様の疼痛改善効果を示しました．この初めての研究で使用されたのは，低用量OCではなく，超低用量OCでした．つまり，内膜症の患者でもOCが適切に働くことを証明したのは，超低用量OCであり，著者はその後25年以上に渡り超低用量を使い続けたという事です．

何故，中用量OC時代に疫学研究でOCに不利な結果が出てしまったのでしょうか．
近年，世界的に子宮内膜症は，エストロゲン依存性の慢性炎症性疾患であると定義されていますが，OCは正にエストロゲンを含んでいるが故に，そのエストロゲンが悪さをしている可能性があった，と言う事です．

ところが，昨年のパリで行われた学会で，OCを過去に服用していた女性で，炎症性プロスタグランジンが増加し易い事が報告され，25年以上前の懸念が蘇ってきた訳です．将来的には，低用量OCと超低用量OCの比較検討が必要になっていると言わざるを得ません．

さて，OCのエストロゲンを減らすと具体的にどのような事が起こるのでしょうか？
まず初めに理想的には消退出血は年13回規則的に起こる事が期待されますが，超低用量OCでは規則的に起こらない可能性が高くなります．つまり，OC服用による無月経或は稀発月経の頻度が高くなります．これは，子宮内膜がプロゲスチンにより強く影響を受けている事を意味します．一方，内膜症治療の流れで無月経が起こる事はむしろ望ましいとされているので，超低用量で消退出血が起こらない事は治療の上では望ましいという事になります．事実，連続投与により消退出血を起こさせない事が治療の基本と考える方向にあります．

製品名で言えば，ルナベルLDよりもルナベルULDの方が消退出血の頻度が少なくなるはずだし，ヤスミンに比べてヤーズ或はヤスミネーレの消退出血頻度は少なくなるはずです．それこそ期待されるのですが，国内臨床試験の結果を見ると，ULDは確かにLDに比べて出血頻度が少ない事が示されていました．

治療の為には消退出血を起こさせないように気配りすべきだし，無月経であれば猶更その状態を維持するのが妥当という事になります．避妊薬とは異なった結果こそが期待されるものであった訳ですが，その事が気づかれていないのが現状です．とは言え，徐々に上記の結論は市民権を得つつあります．

結論
低用量OCより超低用量OCが望ましい．
消退出血は起こらない方が望ましい．
周期投与よりも連続投与が望ましい．

治療の為にOCを使用する場合には，服用者も処方する医師も考え方を変える必要が出てきたのです．

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