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京大、放射線からDNAを修復するたんぱく質「NBS1」についての新発見
2011/09/02
デイビー日高
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京都大学は9月2日、放射線の修復たんぱく質「NBS1」による「RAD18ユビキチン酵素」を介した損傷乗り越えDNA合成の開始について発表を行った。同大学放射線生物研究センター教授の小松賢志氏や同研究員の柳原啓見氏らによる発見で、成果は科学誌「Molecular Cell」電子版に掲載された。

電離放射線感受性や高発がん性を特徴とするヒトの遺伝病「ナイミーヘン症候群」。原因遺伝子はNBS1だが、このNBS1は放射線照射による最も重篤なDNA損傷であるDNA二重らせんの切断に対して再結合を行うこと、再結合の間は細胞増殖を停止させる機能を有することも判明している。また、コンパクトに折りたたまれたDNAを再結合に先立って解きほぐすのにも、このNBS1だ。

そして、日光(紫外線)過敏症および日光暴露部位からの皮膚がんを呈するヒト遺伝病の「色素性乾皮症バリアント」。その原因遺伝子は、損傷乗り越え型のDNA複数酵素「Pol eta」(ポリメレース・イータ)である。通常のDNA複製酵素からのこのPol etaへの変換にはRAD18ユビキチン酵素が必須だ。

こうした発見が積み重ねられてきているわけだが、RAD18が紫外線による損傷をどのようにして認識するのかについては、DNA結合たんぱく質「RPA」が重要であるとする報告もあったが、矛盾点もあり、未解決のままだったのである。

研究グループでは、ナイミーヘン症候群の患者の細胞内には、放射線感受性に加えて紫外線感受性を示す者がいることを発見。解析の結果、通常のRAD18は「RAD6」と結合して活性化されるが、NBS1はそのRAD6と似たDNA構造をしていることがわかったのである。紫外線照射を受けると、NBS1がRAD6に代わってRAD18ユビチキン酵素と結合、そして紫外線損傷部位にRAD18ユビキチン酵素をリクルートする。これにより、損傷部位で通常のDNA複製酵素から損傷乗換型酵素のPol etaへの交換が起こり、損傷乗り越え合成が始まるというわけだ。

逆にNBS1が欠失すると、RAD18ユビチキン酵素およびPol etaは損傷部位に集まらず、損傷乗り越え合成が進まない。その結果として、紫外線高感受性になってしまうのだという。

放射線は生物にとって最も重篤なDNA損傷を発生する。このため、DNA機構修復機構のみならず、修復期間は細胞増殖を停止させる機構など、複数の機能の協調的な刺激が必要だ。NBS1は、DNA修復、細胞増殖停止、DNA構造の弛緩、そして今回発見された損傷乗り越え合成の制御など、実に多くの機能を持つ。そのため、これらを統一的に行わせるコーディネート(指令)たんぱく質である可能性が高いとする。

また損傷乗り越え合成は、制がん剤のシスプラチン処理からの細胞修復や、免疫多様性獲得のためのクラススイッチ機構に重要であることが知られており、このためコーディネートたんぱく質NBS1機能を阻害させる方法を開発することで、放射線治療や抗がん剤の増感や免疫機能を人工的に低下させるといった医用応用が期待されているとした。

そして残る謎が、修復たんぱく質の起源。電離放射線は1895年のレントゲンによるX線の発見からまだ110年あまりの歴史しかなく、それにも関わらず発見時に既にヒトの細胞は電離放射線から防護するDNA修復機構が存在しており、その点は未解明となっている。

生物は放射線照射を一度に多量に受けると障害が大きいが、ゆっくりと時間をかけて受けた場合は、障害が少ない。DNA二重鎖切断の修復機能が働くからだ。

電離放射線のたんぱく質として知られるNBS1が、紫外線(太陽光)によるDNA損傷にも機能をしていることを示した今回の発見は、電離放射線の修復機構の起源を探る重要な手がかりとして期待されているとした。

http://journal.mycom.co.jp/news/2011/09/02/106/

ヒストンちゅーか、二本鎖切断修復の話ですが。

ちょっと関係あるのかないのか中見てないけど、メモ　【NKT細胞って何？】がん細胞への攻撃を促す細胞、京大グループがiPS細胞から作製に成功 http://huff.to/1Xh3EBP

切れたDNAの修復に必要な新たなメカニズムを解明
-DNA修復メカニズムを標的にした抗がん剤開発への応用に期待-http://www.qst.go.jp/information/itemid034-004042.html

放射線などにより生じ、細胞死やがん化を引き起こす恐れがある、DNA二重鎖切断の傷を修復するDNA相同組換え１）には、RAD52タンパク質のアセチル化修飾２）が必要なことを解明した
Ÿ特定の遺伝子発現を抑制して乳がんの状態を再現した細胞でRAD52アセチル化修飾を阻害すると細胞増殖が抑制された
ŸRAD52のアセチル化修飾を阻害する作用をもつ、新たな抗がん剤開発への応用が期待される

　国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構（理事長　平野俊夫。以下「量研」という。）放射線医学総合研究所の安田武嗣主任研究員と田嶋克史客員協力研究員（同研究所　元被ばく医療研究部長）らは、明星大学理工学部香川亘准教授らのグループ等との共同研究で、DNA二重鎖切断の傷を修復するためには、タンパク質のアセチル化修飾が重要であるという、DNA修復３）の新たなメカニズムを明らかにしました。
　生命の設計図であるDNAは、二つの糸がらせん状に絡まり合った二重鎖構造をしています。DNAは、紫外線や放射線、抗がん剤などの外的要因や、生物の代謝によって生じる活性酸素などの内的要因により日常的にも様々な損傷を受けていますが、中でも、二つの鎖が同時に切れるDNA二重鎖切断は、生物にとって重篤な障害で、細胞死やその修復過程で細胞のがん化を引き起こす恐れがあります。
　そのため、生物は傷ついたDNAを修復するための機能を備えており、その機能はDNA修復タンパク質がリン酸化などの修飾をされることで制御されることがわかっています。しかし、アセチル化修飾については、どのDNA修復タンパク質が修飾されるのかや、DNA修復における機能については十分に解明されていませんでした。
　今回の研究では、ヒストンアセチル化修飾酵素によりアセチル化されるDNA修復タンパク質を探索し、DNA二重鎖切断を修復する方法の一つであるDNA相同組換えにおける役割を解析しました。
その結果、RAD52がアセチル化修飾されることと、それによりDNA相同組換えが進むメカニズムを明らかにしました。さらに、乳がんの原因の一つとして知られているBRCA2遺伝子の発現を抑制した細胞では、RAD52がアセチル化修飾されないと細胞の増殖が抑制されることもわかりました。
　これらの発見は、ヒトのDNA二重鎖切断の修復メカニズムに新たな知見を与えるとともに、抗がん剤開発といった将来的ながん治療にも有益な情報となる成果です。
　本成果は、2018年3月28日に米国科学誌「PLOS Genetics」で公開されました。
　本研究は、文部科学省科学研究費補助金、双葉電子記念財団自然科学研究助成、長崎大学原爆後障害医療研究所共同利用・共同研究、放射線災害・医科学研究拠点　共同利用・共同研究、神戸大学バイオシグナル総合研究センター共同利用・共同研究などの支援を受けて行われました。