最先端有機化学文献紹介コミュの嵩高いボロン酸を用いる鈴木カップリング触媒反応系の開発

http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/123584040/PDFSTART

製薬企業の研究者陣（主にプロセス化学部門）による、嵩高いボロン酸を
カップリングパートナーとして用いる鈴木カップリング反応の報告です。
リガンドを初めて見たときはまたBuchwald教授らが改良を重ねたものかと
思ってましたが別のグループによるもので、リガンドそのものは従来報告
されているS-Phosのマイナーモディフィケーションですがその威力は本家を
遥かに上回るものが御座います。単に反応を改良したということに止まらず、
どういった点でリガンドの改善が行われているのかということについても
考察がなされているので詳細については論文を御覧下さい。

コメント(10)

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[1] mixiユーザー 07月17日 01:48

昔やってました。
ボロン酸を修飾し、かなり強い塩基を使い、やっと収率8割を…なんて記憶があります。

今年、鈴木先生の講演に参加させていただきましたが、結局やってみないとわからない。

このようなことを打破していくのが計算化学だと信じてやまないのですが…計算意味はあるがは当てにならない、なんていうのが研究室上層部の見解。

本題からはかなり逸れますが、いつの日か計算化学で反応を予想できる日はやってるくのでしょうか

もちろん非経験法にて

[2] mixiユーザー 07月17日 12:44

＞Hi様

コメントどうもありがとう御座います。今回の報告ではリガンドのパラジウムへの
電子供与性を押さえることにより、トランスメタル化のステップを早くすることが
反応の鍵となっていることが考察されておりますのでHi様が以前やられたように
強塩基を使うというのも一つの手だと考えられますが、今は如何に温和な条件で
反応を行うかということに重点が置かれているので出来るだけ弱い塩基を用いる
ということが研究の前提としてあるのでしょうね。

「やってみないと分からない」というのが実験化学者の統一見解だと思いますが、
その一方でHi様のように計算化学による反応の予測というものを願っておられる
方もまた多いのではないかというのは率直に感じます。しかしながら、水を差す
ようで大変恐縮ですが、計算化学というのは現段階では未知の反応を予測するよりも
寧ろ反応速度の測定やNMR、同位体効果などを用いる反応機構解析の手法の１つとして
捉えたほうが良いのではないかというのが私の見解です。私が会社に勤めていた頃にも
計算化学の部署はあったのですが、実験化学者からは否定的に見られていた感は
確かに御座いました。計算サイドからここに置換基を入れた方が良いとの提案は
なされるものの、実験サイドとしてはそうした結論に至る過程が全く分からず
ただ結果を鵜呑みにせざるを得ないため実際に置換基を入れた化合物を合成して
結果が外れていたとしても結局のところ何が悪くて何処を改善すれば良いのかが
全く分からないために「計算は使えない」という印象だけが残ってしまうのでは
ないかと私は思います。

つまるところ、実験化学者にとって計算化学は「ブラックボックス」であることが
こうした印象を持つ最大の原因ではないかと言えるのではないでしょうか？例えば
電卓を例に挙げると、四則演算を行う場合には私達は計算の基礎を小学生のときから
「自分で手を動かすことで」みっちりと行っているので電卓で計算した結果をそのまま
「信じる」ことが出来る訳です。ところが、sin、cosなどの三角関数の計算や、
対数の計算となるとどうでしょうか？高校のときに具体的な数値を使って計算を
ある程度行ったものの、四則演算程には計算結果に確信を持つことは出来ないのでは
ないかと思います。その延長線上に計算化学というものを考えてみると計算の過程
そのものは本質的には電卓と変わらない訳ですが、まずもってどのような計算が
なされているのかが分からないという点で計算を行ってみてもその結果が信頼に
足るものであるかどうかを判断する術がありません。

さらに計算化学が電卓と決定的に違うのは「２電子系以上、すなわち一般的な
分子については厳密な計算が出来ないこと」だと言えるでしょう。Hi様は非経験的
手法（ab initio法）を挙げておられましたが、この手法を用いても厳密に計算を
行うことは不可能で、何よりも今の計算機の性能でも分子量が大きくなると膨大な
時間が掛かってしまうのが現状です。そのため、計算の過程を出来る限り簡略化して
計算時間を短縮し、尚且つ実際の系を説明するような手法の開発が進められてきた訳
ですが、そうした手法の中で現在最も広く用いられている手法がDFT法、すなわち
密度汎関数法と呼ばれるものです。しかしながら、DFT法を用いても厳密な計算が
出来ないという点では他の方法と違いは無く、加えて計算式には実際の系を説明する
ために「経験的な」パラメーターが導入されております。

[3] mixiユーザー 07月17日 12:52

少々長々と説明してしまいましたが、計算が当てにならないというのもある意味
もっともなことだと言えるでしょう。しかしながら、私達が計算化学に望むべき
ことは理論的に厳密な結果を出すことでは無く、計算する対象の核となる部分を
抽出して「モデル化する」ところにあると思っています。実際に計算に携わるまでは
私もHi様と同じような考えを持っておりましたが、いろいろと勉強していくうちに
計算化学も「実験化学」に含まれるのだということにふと気が付きました。

恐らく多くの合成化学者は計算化学と言えば「非経験的に」いろいろな現象を説明する
ものだという印象を持っているのではないかと思うのですが、これはとんでもない
誤りで計算化学も多分に実験的な要素を含んでいるものと捉えておいたほうが良い
だろうと思います。こうした誤解が生じるのも全ては計算化学がブラックボックスで
あることが原因に他ならず、その中身を見ずして使える使えないの議論をしていても
始まらないのではないかというのが今の私の率直な気持ちです。ここまで読まれて
計算に否定的な印象を持たれたかも知れませんが、私は計算化学の可能性を否定して
いる訳では決して無く、その利点と限界について正しく理解した上で判断を下すことが
重要なのだということを申し上げたいのです。

こちらのコミュニティでも度々触れておりますが、最近の論文では計算化学による
考察も行うケースが多くなり、ソフトウェアもかなり使い勝手が良くなってきている
のでそう遠くない将来には実験する傍らで計算を行うというスタイルが当たり前に
なってくるのかも知れません。私は実験のための有用なツールとしての計算化学の
発展に大いに期待したいと思っております。

以上が私の意見ですが、計算が未知の中間体を予測し、それが後になって実際に
観測されたという例は既に報告がなされているので興味をお持ちであれば「ケテンの
ジエン不認識問題」で調べてみて下さい。学会出版センターのから出ている化学総説
（４６番）や有機合成化学協会誌でも総説として取り上げられています。私はこれを
読んで計算化学の魅力に取り付かれました。こういうことが実際になされると素直に
感動してしまいますよね。

[4] mixiユーザー 07月20日 21:55

解説ありがとうございました。

そのような計算方法ありましたね

どんなものか調べておこうとおもいます。
以前自分のPCでGAMESSを起動させて、NNRのデータとうを試みていましたが、時間がかかりすぎてたため計算は諦めてまったく勉強していませんでした。

ただ最近の論文を見ていると、計算しているものが多いな～と思ってしまいます。今週のScienceにも酵素による選択的なDiels-Alder反応の計算をやっていたり。

勉強しなければって気分にさせてくれます。

[5] mixiユーザー 07月22日 22:17

お久しぶりです。

ようやく文献を読むことができました。立体的に込んでいる基質同士もきれいに反応がいっているのが素晴らしいと思いました。

クロスカップリングの反応では、通常どの段階が律速段階になるものなのでしょうか？
もちろんハライド側、用いる有機金属種によっても異なるとは思いますが…
鈴木カップリングはトランスメタル化なのでしょうか？今回の反応のように非常に嵩高いボロン酸を使用するとこうなるのでしょうかね。

以前S-Phosが非常に良いリガンドなのは酸化的付加体が安定化されるためだという論文があったような気がするのですが…（記憶違いかもしれませんが…）。今回は似たようなリガンドだけど、効果が違う…リガンドは難しいなと常に感じています。ただ、リガンドのチューニングによって反応性を制御できることは非常に有用だと思いますね。

ただリガンドがあまりにも多すぎるため、どのようなリガンドを第一選択として利用すればよいかといった指針のようなものがあると、企業の人間としては非常に嬉しいですね。

[6] mixiユーザー 07月24日 11:00

＞gashira様

御無沙汰しております。クロスカップリングの反応機構研究は古くから行われており、
現在も尚研究が続いている領域では御座いますが、例えば鈴木カップリングでは
臭化アリールの場合には酸化付加、ヨウ化アリールの場合にはトランスメタル化が
律速段階であるという研究が以前に米国のメルク社からなされております。確か
JOCの論文だったと思うのですが、ただ基質が非常に特殊なもの（医薬品の部分構造）
であったためこれが一般的な結果であるかどうかは判断が難しいところです。また、
gashira様が指摘されたようにリガンドや基質、温度といった反応条件にも大きく
依存する部分では御座いますし、ケースバイケースであるというのが正直なところで
しょうか。S-Phosの場合には塩化アリールでも容易に反応が進行するので恐らく
トランスメタル化が律速段階となっている場合が多いだろうとは推測されますが、
当然ながらその後の還元脱離のステップも無視することは出来ないだろうと思います。
リガンドの見た目はちょっとした変化に過ぎないのですが、反応性が劇的に異なると
いった点では非常に興味深い結果であると私は思います。

パラジウム触媒は私が会社勤めをしていた頃にはyork大のOrgan教授によって開発
されたN-HeterocycliccarbeneをリガンドとしたprecatalystであるPEPPSIを良く
使ってました。リガンド別では優れた性質のものは沢山御座いますが、Pdソースと
リガンドを個別に加えるとなると多くの反応を同時に流すときにかなりの手間と
なってましたので、反応性の高さと反応の掛けやすさ（鈴木カップリングだったら
炭酸カリウム、ジオキサン中で加熱するだけで良かったと思います）の観点からとても
便利だった記憶があるので良かったら１度使われてみるのも良いかもしれません。
最近ではS-Phosなどもprecatalystとして製品化されたようなので今でしたらこちらを
使うのも手だと思います。パラジウムとリガンドを個別に加えると実際のところは
触媒として働く有効量が意外と少なかったりするのでそうした意味でもprecatalystを
反応に使うと便利だと思います。

以上が私のケースですが、いろいろと試してみて自分が使いやすいと思ったリガンドを
第１選択とすれば良いのではないかと思います。反応条件を考えていたらきりがない
ので、最良の結果を常に与えるものでは無いと割り切る必要はあるかと思いますが。
どなたか他にお勧めのリガンドがあれば教えて戴けると助かります。

[7] mixiユーザー 07月27日 00:05

私は企業ではまだPdを使ったカップリングをやっていないのですが、化学研（創薬部門）ではキット？を使って反応を行っているようです。たしかタブレット？みたなものと言ってたような…。プロセス部門ではリガンドの値段等がかなり問題となるみたいです。安くて反応性が良くてというリガンドがあるといいのですが…。
金属の反応機構は未だに良く理解できておらず、勉強不足を痛感しております。

FRASH BLUE様はメディシナルで研究されていたみたいですが、実際に化合物を合成する場合には反応条件等は論文を参考にしてやられていたんでしょうか？また、それでうまく（収率が低かった場合）いかなかった場合には、反応条件の検討をされるのか別の手法を試すのか、そのままカラムで分離して次の工程に進むのか…プロセスにしかいないので、メディシナルの方がどのようにやられているのか気になりまして…。非常に個人的かつ横道な質問で申し訳ございません。もし支障がなければお教えいただけないでしょうか？

[8] mixiユーザー 07月28日 13:49

＞gashira様

タブレットのPd触媒に関しては以前会社でセミナーが開かれておりましたが、
確かに触媒スクリーニングの際には便利な気がしますね。また、反応系の探索に
於いて、プロセス部門では反応剤の値段なども考慮に入れなければならないので
難しいところは多々あるかと思います。S-PhosについてはBuchwald教授の最初の
ほうの論文にリガンドそのものの合成法が報告されていたと思うので、購入の
コストが問題でしたら元文献を参考にして自前で大量合成するのも良いかも
知れません。残念ながら反応性が高いリガンドはそれだけ価格も高いというのが
現状ですので大量合成では基質のほうの反応性を上げる工夫をした方が良いの
でしょう。

私がクロスカップリング反応を化合物の合成に用いていたときは文献なり先輩が
以前やられた反応を参考にしたりしていました。御存知かも知れませんが、メディ
シナルケミストリーでは収率が多少悪くても最終的に目的とする化合物が取れれば
良いので最初のアッセイ化合物を合成する段階ではカップリングの反応性が悪い
場合は条件検討よりも反応基質の絶対量を増やすことでカバーしておりました。
そして、動物用のサンプルを合成する段階である程度纏まった量を供給しなければ
ならないのでそこで初めて反応条件の検討に入るべきところですが、私はカップリングで
そのような状況には出くわしたことが無いのでこの点については申し訳御座いませんが
コメントすることが出来ません。ただ、そうした状況になればPd触媒を一通り振る
だろうとは思います。その中で反応性が良好なものがあれば反応条件を詰めて最適化
するというところでしょうか。あまりお役に立てなくて申し訳ありません。

[9] mixiユーザー 07月28日 22:40

＞FRASH BLUE様
色々と情報をありがとうございました。参考にさせていただきます。

これからもこのコミュニティーでいっぱい勉強させて頂きます。

[10] mixiユーザー 07月29日 09:05

＞gashira様

こちらこそありがとう御座います。最近は私のほうの文献紹介が滞り気味ですので
宜しければ積極的に文献紹介を行って戴けると嬉しく思います。文献のリンクのみでも
結構ですので何か面白いと思われた文献など御座いましたら是非とも御紹介下さい。
気がつくと参加される方も多くなってきたのでこのコミュニティーを開設した意味は
それなりにあったのではないかと感じております。最近御参加戴いた方々も自身の
能力の向上のために本コミュニティーを御活用下さい。

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