ペット遺伝病コミュの犬遺伝病８　進行性網膜萎縮　Progressive retinal atrophy

■■■どんな病気？

目が見えなくなる病気。瞳孔が開く、物にぶつかるなどが特徴。多くの犬種で発症するが、原因遺伝子が多種にわたり、そのタイプにより発症時期、重症度が異なる。目の中のレンズが曇って白内障となる場合がある。

管理人の飼っているトイプードルはこの病気になった。
国内における相当数のミニチュア・ダックスフントがこの病気ではないかと疑われているにもかかわらず原因遺伝子がはっきりしていない、らしい。

タイプにより人でも同様の病気がある。


■■■大まかな発症機序は？

遺伝子変異により、網膜の細胞が異常になるため。

【そもそも見る仕組みはどんな?】
目の中の内張りは網膜に覆われている。
瞳の隙間から入った映像は、レンズを通り過ぎ網膜に投射される。
投射された映像は網膜にて信号に変換され脳に送られる。

【原因となる細胞達】
PRAではその網膜中の以下の細胞達に問題がおこる。

?視細胞
　・棒細胞（桿体細胞、rod cell）：暗い場所で弱い光を感知する。
　・錐体細胞(円錐細胞、cone cell)：明るい場所で色を識別する。
?色素上皮細胞：視細胞のメンテナンス

本病では、これらの細胞の異常のため、視力低下がおこる。原因遺伝子により、どの細胞が、どの時期に、どのくらい異常になるかは異なる。たとえば、棒細胞が侵される場合、基本的には夜目が利かなくなり（夜盲）、錐体細胞が侵される場合、明るいところでの視力が弱くなる（昼盲）。また、激しい異常の場合は生後すぐ見えなくなるが、少しの異常ならある程度大きくなってから徐々に見えなくなる、という具合に異なる。


■■■診断法
発症すると、投げたおもちゃを取って来れなかったりする。また、瞳孔が広くなっていることなどから、視力の低下を疑う。
動物病院では、眼内を観察して網膜の萎縮（視細胞の異常のため）および、網膜電位（視細胞から脳への信号）の異常を確認する。
遺伝子診断に関しては診断可能な犬種、不可能な犬種がある。検査機関は分類別の原因遺伝子の項を参照のこと。


■■■治療、対処法
治療法は現在ほとんどなし。しかし、発症した犬は、家具の配置など環境が一定なら順応することが多いとされる。タイプによっては遺伝子治療が研究されているが、今のところ一般で応用されていない。繁殖で雌雄を選択するに際しては、DNA検査結果により選択する方法、または、眼検診で各タイプの発症時期までに異常のない個体を選択する方法が考えられる。


■■■分類・原因遺伝子・犬種・臨床症状・発症機序

本病は大まかに下の2種に分ける。
（１）Generalized PRA：「視細胞」に異常
（２）網膜色素上皮異栄養症：「色素上皮細胞」に異常


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＝＝＝＝＝＝＝＝　I. Generalized PRA　＝＝＝＝＝＝＝＝
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●●「早発型」視細胞形成不全　Early Onset Forms of PRA

　一般的な最初の兆候として、暗いところでの視力低下が生後6週ほどで起こり、その後1、2歳齢までに徐々に全盲に達する。常染色体性劣性遺伝。


▼Rod cone dysplasias (rcd)
　
【臨床症状】　
暗いところでの視力低下が生後6週ほどで起こり、その後1、2歳齢までに徐々に全盲に達する。２次的白内障は起こりにくい。なお、コリーの場合はは2、3歳齢まである程度の視力は残る。

【タイプ別の原因遺伝子】　

　1. rcd1,rcd1a タイプ
　　PDE6B(Beta subunit of cylic GMP phosphodiesterase)
　　検査機関：バイオス、Healthgene, VetGen
　
　2. rcd2 タイプ
　　未同定
　　
　3. rcd3 タイプ
　　PDE6A(Alpha subunit of cylic GMP phosphodiesterase)　　検査機関：DNAバンクリテイル、バイオス、Healthgene, OptiGen

【発症犬種】

　1.rcd1 タイプ
　・アイリシュ・セッター（キャリア　1−7.8％）
　・アイリシュ・レッド・アンド・ホワイト・セッター

　2.rcd1a タイプ
　・スローギ

　3.rcd2 タイプ
　・コリー

　4.rcd3 タイプ
　・カーディガン･ウェルシュコーギー(キャリア8.6％〉

【発症機序】　
判明している原因遺伝子は両方「GMP phosphodiesterase」という酵素の構成因子をコードしている。この酵素は、視細胞が光の信号を電気に変えるときにできる副産物を処理している。変異によって副産物が処理されなければ、それが蓄積により細胞にダメージが起こる→細胞死。常染色体劣性遺伝。

【参考文献】

・rcd1：　http://jhered.oxfordjournals.org/cgi/reprint/90/1/143

・rcd1a：　http://content.karger.com/ProdukteDB/produkte.asp?Aktion=ShowFulltext&ProduktNr=224037&Ausgabe=228252&ArtikelNr=56785

・rcd3：　http://www.iovs.org/cgi/content/full/40/8/1637


▼その他の「早発型」視細胞形成不全

原因遺伝子は不明なものの、常染色体性劣性遺伝すると判明している犬種は以下。

・ノルウェイジャン･エルクハウンド
Rod dysplasia（rd）または Early retinal degeneration（erd）という病名

・ミニチュア・シュナウザー　
Photoreceptor dysplasia（pd)という病名。通常暗いところでの視力低下が6ヶ月齢から1歳齢までに、さらに明るいところでの視力低下が3、4歳までに起こる。

・ケアーン･テリア
・ゴードン・セッター
・グレート･デン

・チベタン･テリア
progressive rod degenerationという病名。夜盲のみが生じる。早期というより中年早期の発症であるらしい。
→http://www.ttca-online.org/EckmannPRAArticle.htm

・アラスカン・マラミュート
progressive cone degenerationという病名。8から10週齢の時点で昼盲となっているが、夜盲になることがない（このタイプはまれ）

・ミニチュア・ロングヘアード・ダックスフント
典型的には、生後半年ほどで夜盲を生じる。しかし、発症の度や時期は、同腹子においても異なる。常染色体性劣性で、検査をしている機関が有る。
論文：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=8439801
検査機関→http://www.aht.org.uk/sci_diag_disc_genetics_mlhdinfo.html


●●「遅発型」視細胞変性

視細胞は一度正常に発達する。一年以上は通常発症しないが、徐々に変性が始まっており視力が低下してゆく。
通常生後2-5年時に夜盲の症状が現れる（犬種により異なる）。その後1年かそこらで全盲に達する。視界の外側から失われていくことが多い。


▼Progressive rod cone degeneration (prcd)

【臨床症状】　
　一番発生数が多いタイプで、遅発性のPRAを呈する犬の多くは、本タイプのものであると考えられる。多くの犬種に認められている。視細胞は一度正常に発達し、一年以上は通常発症しないが、徐々に変性が始まっており視力が低下してゆく。通常生後2-5年時に夜盲の症状が現れる（犬種により異なる）。その後1年かそこらで全盲に達する。視界の外側から失われていくと考えられている。

【原因遺伝子】

　未同定（常染色体性劣性）

※ しかしながら、研究により、人の網膜色素変性症の原因遺伝子「RP7」が犬の本タイプの原因遺伝子でもあることが疑われている。また、変異遺伝子と非常に近い位置にある遺伝子配列の有無を指標にして、遺伝子検査が可能になっている。その診断の正確さは100％ではないものの、有用である。
AKC登録160000頭のラブラドールのうち2−3％が変異遺伝子ホモであるとのデータがある。

　検査機関：OptiGen

【発症犬種】
・アメリカン・コッカー・スパニエル
・イングリッシュ・コッカー・スパニエル
・ミニチュア・プードル
・トイ・プードル
・ラブラドール･レトリバー〈ホモが2−3％〉
・アメリカン・エスキモー・ドッグ　
・スタンピー・テイル・キャトル・ドッグ
・チェサピーク・ベイ・レトリバー
・チャイニーズ・クレステッド
・エントレブッハー・マウンテン・ドッグ
・フィニッシュ・ラップハウンド
・スウェーディッシュ・ラップハウンド　
・ラポニアン・ハーダー
・クバーズ
・ノヴァ゠スコシア・ダック・トーリング・レトリバー
・ポルトガル・ウォーター・ドッグ
　
【発症機序】　
　原因遺伝子不明のため、定かではないが、棒細胞が最初に、次に錐体細胞が変性してゆく。

【参考文献】
　原因はRP7遺伝子？→http://www.pnas.org/cgi/content/full/95/6/3048
　


▼X-linked PRA 　

【原因遺伝子】

　RPGR (Retinitis pigmentosa GTPase regulator)

※ X性染色体伴性不完全優性。2犬種（シベリアン・ハスキー、サモエド）に認められるが、それぞれで変異の仕方が異なる。両タイプの原因遺伝子は同じ遺伝子の同じ領域にあるものの、変異の仕方が違いが病状の違いをもたらしている。

　検査機関：バイオス、OptiGen

【発症犬種】

1. XLPRA1 ( Xlinked PRA type 1 )
　・シベリアン・ハスキー
　・サモエド

2. XLPRA2 ( Xlinked PRA type 2 )
　・雑種犬

【臨床症状】
遅発性のPRA。XLPRA1タイプは比較的症状が軽度だが、XLPRA2タイプは重症になり5−6年の経過で網膜変性が進行する。
雌犬では、キャリアの場合も症状を示す。これは、個々の細胞が、メスのもつX性染色体の2本のうち、1本だけをえらんで使うからである。つまり、変異遺伝子を含む染色体を選んで使用する視細胞は侵される。結果的に、部分的な網膜の変性が認められる。また、キャリアの場合もXLPRA2タイプは重症であり、部分的に変性した視細胞の周りの正常な視細胞まで侵されていくことから、XLPRA2タイプのほうがXLPRA1よりも重症になる。

【発症機序】
視細胞は核やミトコンドリアのある細胞体と、光を感受するための光受容器にわかれている。RPGR遺伝子は、その２つの領域を結ぶ場所にて物質の輸送をつかさどる蛋白をコードしている。変異があると細胞体から光受容器への物質輸送が阻害され、細胞に悪影響を与える→細胞死。　症状の程度は変異の仕方によりできてくる蛋白の異常度が異なるため。

【参考文献】
原因遺伝子本来の機能→http://www.pnas.org/cgi/reprint/97/7/3649
発症犬種原因遺伝子発見→http://hmg.oxfordjournals.org/cgi/reprint/11/9/993


▼Dominant PRA（優性遺伝型PRA）

【原因遺伝子】

　RHO ( Rhodopsin )
　検査機関：バイオス、OptiGen

【臨床症状】
　少なくとも生後数ヶ月は異常がないが、12-18ヶ月齢間でに棒細胞変性が明らかになる。暗い場所での視力が特に低下する。

【発症犬種】
・ブル・マスチフ
・イングリッシュ・マスチフ

【発症機序】
原因遺伝子は棒細胞中のオプシンという蛋白をコードしており、変異によってアミノ酸たった一個が正常と異なっている。まぶしい場所から暗い場所に入ったとき、最初は真っ暗なもののだんだんと見えるようになるのが通常であるが、この視力回復の過程をこのオプシンが担っており、変異した場合はその回復が遅れるのだと解釈される。　
変異遺伝子がヘテロ（一組の相同染色体の片方）でも発症するが、ホモ（両方）の方が症状は重い。

【参考文献】
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=11972042


▼その他の「遅発型」視細胞形成不全

以下の犬種は、遺伝することは分かっているが、原因遺伝子がわかっていないものである。

・オーストラリアン･キャトル･ドッグ
・ベルジアン・マリノイ

・イングリッシュ･セッター
論文：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=2316162

・ロット･ワイラー

・チベタン・スパニエル
3-7歳で診断され、夜盲から始まり、それから一年ほどで全盲にいたる。常染色体性劣性。ノルウェー,スウェーデンで報告された（1994年）
参考・・・http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=8009801

・シーズー
4-6歳で夜盲を呈するらしい。
レビュー：http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1481255


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＝＝＝　?. 網膜色素上皮異栄養症　＝＝＝＝
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視細胞ではなくその外側の色素上皮細胞の異常により起こる。
英名をRetinal pigment epithelial dystrophy（RPED）
または、Central progressive retinal atrophy (CPRA)という。


▼原因遺伝子が判明

ブリアードに起こるタイプで、英名をStationary Night Blindness（停在性夜盲症）ともいう。


【原因遺伝子】

RPE65(retinal pigment epithelium-specific protein 65kDa）
検査機関：Optigen、

【発症犬種】

・ブリアード

※イングリッシュ・ブリアードに類似疾患があるが、原因遺伝子が異なるらしい（発症報告参考）。

【臨床症状】
生後すぐに夜盲、その後は、Generalized PRAに比べ、
ゆっくりと昼盲が起こるが、全盲へ至るかは個体によって違う。全盲にいたる場合は5歳以降が多い。

【発症機序】
原因遺伝子がコードするタンパク質は、変異によって機能を失う。その結果、色素上皮細胞のビタミンA代謝異常が起こり、棒細胞を中心に機能不全に陥れる。　（ビタミンA代謝がどのようにして機能不全につながるかははっきり分からなかった）

【参考文献】
発症報告：http://www.springerlink.com/content/k93n1g7904r547k0/
治療に関する論文：http://www.iovs.org/cgi/content/full/44/4/1663

▼原因遺伝子が不明　

・ボーダー・コリー
・カーディガン・ウェルシュ・コーギー
・イングリッシュ・コッカー・スパニエル
・イングリッシュ・スプリンガー・スパニエル
・ゴールデン・レトリバー
・ラブラドール・レトリバー
・ラフ・コリー
・スムース・コリー
・シェットランド・シープドッグ

・ワイアーヘアード・フォックステリア
参考：http://omia.angis.org.au/retrieve.shtml?pid=2111


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＝＝＝＝＝＝　?．その他のPRA発症例　＝＝＝＝＝＝
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以上の他にも発症する犬種はたくさん。
今後情報を随時更新予定。

・ゴードン･セッター
一番最初に見つかったPRA（ヨーロッパ、1911年）

・秋田犬
・オーストラリアン・シェパード
・バセンジー
・ビーグル
・ベルジアン・シープドッグ
・ブリタニー・スパニエル
・イングリッシュ・スプリンガー・スパニエル
・ジャーマン・シェパード
・ジャーマン・ショートヘアード・ポインター
・ゴールデン・レトリバー

・グレイ・ハウンド
初期の夜盲が生じない

・パピヨン
参考：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=9492941

・ペキニーズ
・サモエド
・シェットランド・シープドッグ
・ウェルシュ・スプリンガー・スパニエル
・ヨークシャー・テリア

・ボルゾイ
他のPRAと違い、炎症性で非対称性の病変を作る。
雌犬に発症することが多い。
最後は典型的なPRA