食品安全情報blog　mixi支局コミュのある種の合成着色料と保存料の混合物の子どもの行動に与える影響を調査する研究プロジェクト（T07040）についての声明

■[COT][添加物]ある種の合成着色料と保存料の混合物の子どもの行動に与える影響を調査する研究プロジェクト（T07040）についての声明
STATEMENT ON RESEARCH PROJECT (T07040) INVESTIGATING THE EFFECT OF MIXTURES OF CERTAIN FOOD COLOURS AND A PRESERVATIVE ON BEHAVIOUR IN CHILDREN
Thursday 6 September 2007
http://www.foodstandards.gov.uk/multimedia/pdfs/committee/colpreschil.pdf
1. COTはFSAより、ある種の人工食用色素と保存料である安息香酸の混合物2種類の子どもの行動への影響を調査する研究プ　
ロジェクトの結果を評価するよう依頼された。この研究はサウサンプトン大学の研究者により行われ、FSAが出資したものである。この研究は雑誌に投稿されCOTは論文原稿3件と研究者達が書いたコメントを評価材料として与えられた。この研究はthe Lancetに発表される。
(３歳児及び8〜9歳児における食品添加物と多動性行動：ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー試験
Food additives and hyperactive behaviour in 3-year-old and 8/9-year-old children in the community: a randomised, double-blinded, placebo-controlled trial
Lancet, Available online 6 September 2007, Donna McCann, et al.)
2. 謝辞（略）
背景
3. 多動Hyperactivity とは、定義はあまりはっきりしないものの多くの人が活動量が多いことを意味して使っている用語である。一部は不注意や衝動性を伴う。不注意・衝動性・多動が一緒に重度にみられると子どもの家庭生活や学校生活に支障がある行動疾患となる。この疾患は注意欠陥多動性障害（ADHD）又は多動障害（HKD）として知られている。ADHDは典型的には幼児期に発症し特定の行動パターンをとることで特徴づけられる。Swansonらによる1998年の国際研究レビューによれば就学年齢の子どもの5-10%がこの疾患であるとされる。英国では1999年の1万人調査のデータに基づき2.4%と推定されている。ADHDの原因には複数の要因が考えられており、遺伝要因と環境要因（例えば未熟児で生まれたこと、養育環境、母親の妊娠中の喫煙）の両方が関与すると報告されている。
4. COTはワイト島研究として知られる先の研究結果を検討しており、 2002年に声明を発表している。COTはこの知見については研究デザインに問題があることから知見の解釈を保留していた。COTは一部の子ども達の特定色素摂取後の行動変化は報告と一致することを指摘した。しかしながら観察された影響の臨床的意義については結論を下せなかった。プラセボ効果が大きく結果の解釈や一般化ができなかった。さらに統計学的有意差は保護者の場合にのみ報告されており客観評価では明確ではなかった。
5. その後FSAは特別ワーキンググループを作りさらなる研究について助言してきた。助言は2003年に発表され、2004年に公開競争入札で助言に従った研究が行われた。COTが評価を依頼されたのはその新しい研究の結果である。
研究デザイン　
6-10　略
11. 行動については保護者による家庭での様子の評価や教師や無関係な観察者による教室での評価などを含む異なる一連の指標を用いて評価した。8/9才の子ども達についてのみ、追加でコンピューターを用いた注意力試験を行って評価した。個々の評価項目について標準化された多動行動評価ツールを用いて点数化した。保護者や教師には、個々の子どもの先の週一週間分の行動の様子を点数化してもらい、無関係な評価者には週に三回観察してもらった。それぞれの評価を子ども一人について合計して各週の全体的多動集計（GHA）スコアとした。この評価方法は、主観的評価と客観的評価の両方を組み合わせたものとしてこの研究者達が新しく作った指標である。
12-16　略
先のワイト島研究との研究デザインの違い
17.　略
18.　略
結果
19-28　略
COTによる議論
研究デザインについて
29. COTは先のワイト島研究に比べて変更されたデザインが、行動への影響の統計学的検出力を改善したことを認める。試験中毎日飲料を与えることで先のデザインで主な問題点であったプラセボ効果を概ね克服している。
30. 二つの投与混合物中の個々の添加物の用量は、この年齢集団の子ども達のこれらの添加物の摂取レベルに相当し、それぞれのADIより少ない。研究者らが一方の混合物（ミックスA）でワイト島研究に使用したのと同じ色素の組み合わせと同じ保存料用量を使用したため、先の研究との比較が可能になった。実験が行われた時点で、より普通に子ども用食品に使用されている色素と保存料からなる二つめの混合物（ミックスB）を高用量で加えたことにより、さらに研究デザインが改善されている。
31. しかしながら、COTはこの研究デザインと解析に限界があることも指摘する。飲料を投与したことによる行動変化の評価時期は、影響が長く持続するという仮定に基づいている。飲料を飲む時間は保護者向けの説明書には指示されていないため、比較的短期の影響を調べるには適切ではない。子ども達の体重を記録してもらえばより正確な投与用量評価や個々の子ども達への影響比較に役立ったであろう。予備的解析で全員にGHAを使用したことにより、行動評価の際の保護者と他のより客観的指標のどちらの寄与が大きいかを評価できなかった。洗浄期間のGHAスコアを解析すれば個人の経時変化に関する有用な情報を提供できるであろう。

研究の知見について
32. この研究では、子ども達が特定の食用色素と安息香酸ナトリウムの組み合わせを与えられているときに、プラセボと比べて多動行動レベルが増加することを示した。しかしながらその増加は、二つの混合物でも年齢集団でも一定して統計学的に有意ではなかった。　
33. 選別しない全体コホートの第一義的転帰については、プラセボに比べて両混合物投与群で平均GHAスコアの増加が見られ、ミックスAの3歳児とミックスBの8-9歳で統計学的有意差があった。ミックスAについては体重あたりの投与量に換算すると8-9歳より3歳の方が投与量がわずかに多く、それがGHA増加量に影響したかもしれない。ミックスBについては体重あたりに換算したときの年齢による投与量の違いはない。混合物間の用量の影響については各混合物の4つの色素のうち2つが異なるため比較はより困難である。
34. 被検者一部集団データを用いたGHAスコアの事後解析の結果は概ね一次解析と同様の結果であった。COTは、適合被検者の補助解析は妥当ではあるが、選択基準を当初の研究計画に定義しておくことの方が望ましいことを注記しておく。
35. 全てのリスク推定が統計学的有意水準に達してはいないが、ミックスAでもミックスBでも平均GHAスコアにわずかな上昇が示された。これは自動的にこれら混合物が多動を引き起こしたとの結論を導くものではない。混合物への反応が年齢により異なるのは本当にそうなのか、あるいはミックスAの場合単に投与量の違いを反映したものなのかは不明である。さらにGHAスコアに寄与する個々の指標は二つの年齢集団で異なる（コンピュータによる試験は低年齢児では行われていない）。
36. 3歳児のミックスA投与によるGHAスコアの増加は、同じ色素と保存料を使用したワイト島研究で先に報告された結果と一致している。今回の実験計画の改善が、先の知見の重みを増加させている。
37. ミックスA投与による3歳児で観察された平均GHAスコア（親と教師と観察者の評価を全て含むもの）の増加量は、親の評価のみに基づくワイト島研究で観察された影響より小さい（平均増加量は今回0.20 SDU、先のもの0.51）。
38. コホート全体及び85%以上を飲んだ小集団での個別の指標の事後解析によれば、3歳児のGHAスコアの変化に主に影響しているのは、ワイト島研究同様、親の評価であった。8-9歳児では両混合物の行動スコアの増加が最も大きかったのはコンピュータを使った検査であった。親の報告は、プラセボと投与群の違い、及びコホート全体解析では、8-9歳児のミックスBについて統計学的有意差の原因であった。85%以上を飲んだ集団については、親の報告の差は、8-9歳のミックスBと3歳のミックスAについて統計学的に有意であった。
39. 研究者らは親が子どもの行動変化に対して教師や観察者より感受性が高いか、又はより多く接していることを示唆している。飲料は放課後家庭で飲ませているからである。飲料をとる時間は、飲んだかどうかを確認するために学校ではなく家で飲むようにという研究計画の結果である。しかしながら学校に行く前の朝に飲んだか放課後に飲んだかは不確実である。このことをCOTは結果の解釈を困難にする要因のひとつと認識している。
40. 各投与の影響が翌週まで持ち越されたという根拠はない（第4週時点での行動が2週目の投与内容に、あるいは6週目の行動が4週目の投与内容に影響されたという証拠はない。）。しかしながら投与による影響が洗浄期間中まで持続したかどうかにつ
いては何も言えない。この研究デザインでは持ち越される影響を最小化するために洗浄期間を設けており、混合物投与の影響の持続については検査していない。一週間の洗浄期間（休止期間）というのは研究者らが実用主義的根拠で選択したもので、先のワイト研究で使用されたものである。この期間は、あまり長く洗浄期間を設けると、参加した家族の負担が大きく参加者が減ることなどを考慮して選択された。添加物混合物の暴露期間はわずか7日間であるため、より長期に暴露された場合行動への影響が増えるのか減るのかはわからない。
41. 数人の8-9歳児にミックスBを与えて行った「概念の検証」急性投与試験では投与による多動への影響に統計学的有意差は見られなかった。ただ「反応者」を「非反応者」と比較すると影響があるという傾向はあった。この急性投与試験で用いた評価指標は主研究と同じではなく、ごく少数の少年のみを対象にしたものである。

知見の個人及び集団レベルでの妥当性について
42. COTは、報告された多動への影響は小さいものの、個々の子どもにとっては臨床上意味がある可能性があると伝えられた。観察された行動変化は社会的身分や子どもの試験前の多動レベルや試験前の添加物摂取量や性による明白な違いはない。もし因果関係があるとすれば、観察された違いは臨床上意味がある可能性がある。影響の持続時間も考慮すべき重要な課題であるがこの研究では解明されていない。もしこの程度の影響が本当であるが一時的なものにすぎないのであれば、問題は小さいであろう。この研究は正常から多動にわたる一般集団の全体の行動をカバーするために選択された対象群における平均GHAスコアの違いを測定したものである。しかしながら、調査対象集団を行動スケールにより意図的に階層化して選択しているため、より大きな集団を適切に代表するものではない。
43. 多動やADHDには遺伝要因が関与することが知られている。この研究の知見は、この研究で使用された特定の混合物への感受性の違いが、ある種の遺伝的多型に関係している可能性を示唆している。しかしながらGHAスコアの増加は特定の多型を持つ個人に限ったことではなく、観察されたヒスタミンNメチルトランスフェラーゼ遺伝子の多型と3歳児のミックスA及び8-9歳児のミックスA及びBによるプラセボと比較した行動の違いの関係は、事実だとしてもそう強くはなく、リスク集団を同定するのには採用できない。この研究で調査されたその他の遺伝的多型（かつてADHDに関与するとされたドパミン神経伝達系から選択されたもの）と行動の間に関連はない。
44. この研究からは観察された多動の差の生物学的メカニズムに関する情報は得られない。COTは先に、今回使用された混合物に含まれる色素や安息香酸ナトリウムを含む各種食品添加物の神経毒性の可能性について入手できるデータを検討している。今回使用された個々の添加物に関する入手できる限られた毒性データからは、食品から摂取される量での神経毒性の可能性はな　
かった。懸念されている色素類が成熟した血液脳関門を通過する可能性はない。安息香酸ナトリウムは通過する可能性がある。毒性を誘発する生物学的メカニズムに関するより強力な根拠がないため、観察された行動変化が混合物投与によりひきおこされたのかどうかについて疑いの余地はある。一部の関連についての統計学的有意差はあるものの、これらが偶然の結果であるという可能性はまだある。 さらにもし因果関係があったとしても、混合)に含まれるどの添加物が原因なのか、あるいは混合物の複合作用なのはわからない。この関連が子どもに特有なのかどうかについてはこの研究からはわからない。

結論
45. この研究はある種の人工食用色素混合物を保存料である安息香酸ナトリウムと同時に与えることと一般子ども集団の多動性増加に関連があるということを示唆する根拠となる。もし因果関係があるとすれば、この知見は一連の多動行動を示す一部の子ども達に意味があるかもしれない。さらに激しい多動の子ども達にはより意味があるかもしれない。
46. この研究で観察された平均多動レベルの増加の程度は、通常の個人差に比べて小さく、行動の変化はどのような集団でも全ての子ども達で明白なわけではなく、年齢や使用した混合物でも一致していない。従って観察された変化の一般レベルでの意味づけについては結論できない。またこの研究で使用された特定の混合物以外の添加物にこの知見を当てはめることも不可能である。
47. この研究の結果は特定の食品添加物を摂った後の子ども達にみられる行動変化についてのこれまでの報告に重みを加えるものである。
48. この研究では、個々の添加物又は添加物混合物の影響の可能性又は因果関係について根拠となるような観察されたことの生物学的メカニズムについては示していない。
49. 何らかの影響があるとして、その時期と持続時間についてはさらなる研究が必要である。
50. この研究データをさらに解析することにより個人内のばらつきやキャリーオーバー影響の程度について追加情報が得られるかもしれない。
以下引用文献