☻人体生命科学と薬理学コミュのGLUT4のトランスロケーション機構　http://mixi.jp/view_bbs.pl?id=5887168&comm_id=275785

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GLUT4のtranslocationとは？　
　
　インスリン感受性組織である筋肉や脂肪組織にはGLUT1、GLUT3、GLUT4の３つのアイソフォームの発現が認められている。GLUT1やGLUT3はインスリンの有無に関わらず大半が細胞膜上に存在し、細胞の維持に必要な基礎状態のグルコース取り込みを行っている。これに対しGLUT4は、インスリン非存在下では、ほとんど細胞内に局在していてグルコース取り込みには役立っていない。ところが、インスリン刺激が加わるとGLUT4は細胞内から細胞表面に急激に移動し、グルコース取り込み活性を持つようになる。この細胞内局在の変化はGLUT4のtranslocationと呼ばれており、筋肉や脂肪組織においてインスリンによるグルコース取り込みの著明な増加が起こるのは、GLUT4のtranslocationが主な役割を担っていると考えられている。
　このGLUT4のtranslocationの分子機構を明らかにする研究は、さまざまな観点から盛んにおこなわれている。まず、脂肪細胞における GLUT4のtranslocationを電顕で組織学的に検討したところ、GLUT4はインスリン非存在下ではトランスゴルジ膜(trans- Golgi reticulum)に存在しているが、インスリン存在下では細胞膜に移動するのが認められた。またGLUT4は、エンドソーム(エンドサイトーシス小胞）の膜構成蛋白であるclathrinに被覆された小胞にも存在することが分かり、細胞内と細胞表面の間を恒常的にリサイクルしていることが明らかになった。

　GLUT4のtrafficking経路
　それでは、このGLUT4のリサイクルの経路とはどのようなものだろうか。そのメカニズムは現在全く分かっていないが、大きく分けて２種類のモデルが提唱されている。一つは、GLUT4がほかのリサイクリング蛋白（トランスフェリン受容体、マンノース-6-リン酸受容体など）と同一の経路を通じてtraffickingされるというモデルであり、もう一つは、GLUT4が特別な小胞に存在し、そのGLUT4小胞がインスリンによる調節を受けてtraffickingされるというモデルである。前者のモデルでは、インスリンからのシグナルを受けるsorting（選別）蛋白の存在が想定されている。このsorting蛋白は、細胞内のトランスゴルジ膜に存在するさまざまなリサイクリング蛋白を親和性の差によって選別するが、sorting蛋白との親和性が低い蛋白（トランスフェリン受容体など）はインスリン刺激に関係なくエキソサイトーシスされるのに対し、親和性が高いGLUT4はインスリン刺激のときのみエキソサイトーシスされるという仮説である。一方後者のモデルは、GLUT4が濃縮して存在する小胞が存在し、この小胞上に存在する蛋白がインスリンに反応してGLUT4 小胞を細胞膜に移動させる特殊な機能を有しているという仮説である。現在のところ、GLUT4のtranslocationは上のどちらか一方のモデルで完全に説明できるわけではなく、今後の解明が待たれるところである。

　GLUT4小胞輸送の機構
　さらに最近、シナプスにおける小胞輸送の研究が盛んに行われ、そのメカニズムがいくつか提唱されている。その一つは、シナプス小胞上の蛋白(synaptobrevin/VAMPなど)と細胞膜上の蛋白（syntaxin、SNAPなど）がdockingすることにより、膜どうしが融合(fusion)し、エキソサイトーシスが起きるというものである。ところで、このようなシナプス小胞やその標的膜に存在する蛋白群が、GLUT4小胞にも存在することが近年明らかになってきた。最初に、上述のVAMPが脂肪細胞中のGLUT4小胞に存在することが分かった( J Biol Chem 267, 11681-11684, 1992) 。さらに最近、GLUT4小胞の膜に存在するVAMPをボツリヌス毒素Dで切断したり、syntaxin-4の可溶性部分を細胞内に入れてVAMPの結合をブロックしたりすると、GLUT4のtranslocationが起きなくなることが報告された(Proc Natl Acad Sci USA 93, 15169-15173, 1996)。これらは、GLUT4のtranslocationもシナプスの小胞輸送に似たメカニズムで行われている可能性を示唆している。
　もう一つシナプス小胞輸送のメカニズムとして最近明らかになってきたのは、Rab蛋白によるGTP加水分解を介した小胞輸送機構である。シナプス小胞にある低分子量GTP結合蛋白であるRab3Aは、シナプス小胞上でRabphilin 3Aと結合し、細胞膜に輸送されてdocking蛋白に結合することにより膜融合を起こす。脂肪細胞では、このRab3AのhomologueであるRab4がGLUT4 translocationと連動して移動することが分かっており(J Biol Chem 268, 19491-19497, 1993)、これもGLUT4の輸送に何らかの働きをしていると予想されている。
　インスリン刺激からGLUT4のtranslocationにいたる細胞内情報伝達系については現在盛んに研究されているが、GLUT4輸送の分子機構についてはあまりにも不明な点が多い。今後の発展が期待される領域であろう。


GLUT4のトランスロケーション機構　
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