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戦国時代の日本を舞台の、妖怪から自分の身体を取り返すべく旅する少年・百鬼丸と、泥棒の子供・どろろの戦いの旅路。
戦争に対する庶民の怒りが語られ、1つの村が隣国同士の争いに巻き込まれて「ばんもん」という壁に分断されてしまう「ばんもんの章」は、ベルリンの壁や板門店に対する強烈な風刺。
アニメは放映開始初期は原作と同じ『どろろ』だったが、途中から百鬼丸の名もうたったタイトル『どろろと百鬼丸』に変更がなされて放映された。
テレビ放映版の火の鳥、まんが日本昔ばなし、ヤッターマン、ドラえもん、楽しいムーミン一家、などの脚本で知られる鈴木良武も、「人気があるが、(地上波では)絶対に再放送できない。いろいろ問題があるから」と語っている。