最新がん治療法　コミュのAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の活性化を目標としたがん治療。

メトフォルミンで糖尿病、がん予防、老化予防。ベルベリンで糖尿病患者のがん予防などの情報を含みます。

勉強の為に転載しました。
http://www.1ginzaclinic.com/AMPK.html

LINK元
https://neovisionconsulting.blogspot.com/2018/10/ampampk.html

【２型糖尿病とメタボリック症候群はがんの発生率を高める】

食物からブドウ糖が体内に吸収されて血液中のブドウ糖濃度(血糖値)が上昇すると、膵臓のランゲルハンス島から分泌されるインスリンの働きによって血糖値が下がります。インスリンは51個のアミノ酸からなるペプチドホルモンで、筋肉細胞へのブドウ糖の取り込みや、脂肪細胞での脂肪合成、肝臓におけるグリコーゲン合成を促進します（下図）。



私たちの体はインスリンの働きによって血糖値が一定値以上に上昇しないように調節されていますが、インスリンの分泌量が低下したり働きが弱くなったために血糖値が高い状態が続くのが糖尿病です。
膵臓のランゲルハンス島が破壊されてインスリンを分泌できないために発症する1型糖尿病と、肥満や運動不足が原因となって発症する2型糖尿病の2つのタイプがありますが、日本人の糖尿病のほとんどは2型糖尿病で、中高年の太った人に多いのが特徴です。
2型糖尿病は遺伝的素因を持つ人(血縁の人に糖尿病の人がいるなど) に起こりやすいのですが、遺伝的素因があれば必ず起こるわけではなく、過食・運動不足・肥満・ストレスなどの要因が加わって発症します。これら糖尿病の発症要因となる食生活や生活習慣は、がんの発生や再発のリスクを高める要因とも一致しています。つまり、糖尿病の存在はがんの発生率や治療後の再発率を高めることが予想されます。
多くの疫学研究で、糖尿病が発がんリスクを高めることが確認されています。日本で行なわれた大規模調査（約10万人を対象にした国立がんセンターの追跡調査）では、糖尿病と診断されたことのある人はない人に比べ、20〜30パーセントほどがんの発生率が高くなることが明らかになっています。この調査では、糖尿病がある人のがんの発生率は糖尿病が無い人に比べて、男性は肝臓がんが2.24倍、腎臓がん1.92倍、膵臓がん1.85倍、大腸がん1.36倍、女性の場合は、卵巣がん2.42倍、肝臓がん1.94倍、胃がん1.61倍という結果が得られています。
国立国際医療研究センターの研究グループが1960年代以降の世界中の論文をもとに、男女約25万7000人分のデータを解析した結果が今週報告されていますが、糖尿病患者は糖尿病でない人に比べ、何らかのがんにかかる率は11%、がんが原因で死亡する率は16%高かったという結果が得られています。

2型糖尿病を発症する前に、数年間高インスリン血症が見られると言われています。インスリンの働きに影響する様々な生理活性物質が脂肪細胞から分泌されており、肥満によって体脂肪が増えるとインスリンの働きが低下します。脂肪組織から分泌されるアディポネクチンという蛋白質はインスリンの働きを高める作用がありますが、内蔵脂肪が増えると分泌量が減り、アディポネクチンの血中濃度が低下するとインスリン抵抗性(インスリンの作用低下)が高まります。
インスリンの働きが弱くなると、それを補うために体はインスリンの分泌量を増やして血中のインスリン濃度を高めて代償しようとします。この段階ではインスリンの分泌増加によってまだ血糖があまり高くないので糖尿病とは診断されませんが、そのうちインスリンを分泌するランゲルハンス島から十分なインスリンが分泌されなくなると、高血糖状態が持続して糖尿病と診断されます。
米国のある疫学研究では、糖尿病と診断された人よりも、糖尿病の前段階(プレ糖尿病)の人の方が発がんリスクが高いという報告があります。これは発がんリスクを高める原因として高インスリン血症の存在の重要性を示唆しています。つまり、肥満や運動不足による糖尿病予備軍では、インスリン抵抗性による高血糖を抑えるためにインスリンが過剰に分泌され、発がんを促進すると考えられているのです。

さらに、糖尿病があるとがんの進行が早く転移しやすいことも指摘されています。高血糖や高インスリン血症ががん細胞の増殖を促進するからです。
また、糖尿病は高血圧や動脈硬化性心疾患や腎障害や神経障害などの原因になり、酸化ストレスを高め、老化を促進することになります。インスリンが老化を早めて、寿命を短くする働きがあることも指摘されています。
メタボリック症候群（Metabolic syndrome：メタボリック・シンドローム）は内臓脂肪型肥満、高血糖、高脂血症、高血圧などの症状を呈する状態で、この病態の基礎には脂肪組織における炎症状態や、それに伴うインスリン抵抗性（インスリンの効き目が低下している状態）が関連しています。メタボリック症候群は発がんの危険因子として知られていますが、その理由の一つは、インスリンの感受性が低下しているので高インスリン血症の状態にあるためと考えられています。


【高インスリン血症はがん細胞の増殖を促進する】

インスリン自体にがん細胞の増殖を促進する作用があります。さらに、インスリンはがん細胞の増殖を促進するインスリン様成長因子-1(IGF- 1)の活性を高めます。高インスリン血症は、IGF-1の活性を制御しているIGF-1結合蛋白の産生量を減少させ、その結果、IGF-1の活性が高まります。IGF-1はがん細胞の増殖や血管新生や転移を促進する作用がありま す。IGF-1は70個のアミノ酸からなり、インスリンと似た構造をしています。IGF-1受容体とインスリン受容体も類似しており、IGF-1とインスリンが交差反応することが知られています。高インスリン血症では、インスリンがIGF-1受容体に結合して、IGF-1と同じように細胞の増殖を促進します。
さらにプレ糖尿病から糖尿病になって血糖が上がると、がん細胞はブドウ糖をエネルギー源として大量に取り込んでいるため、がん細胞の増殖に有利になります。高血糖は活性酸素の産生を高め、血管内皮細胞や基底膜にダメージを与えて、血管透過性を高め、転移を起こしやくするという意見もあります。
大腸がんの患者さんは健常な人と比べて、血糖値や血中のインスリン濃度が高いという報告があります。高インスリン血症は肝臓における性ホルモン結合グロブリンの産生を抑制するので、フリーのエストロゲンが血中に増えて、乳がん細胞の増殖を促進することも指摘されています。
このように様々な理由で、高血糖や高インスリン血症は、がん細胞の発生や増殖や再発のリスクを高めることになるのです。

前述のアディポネクチンに抗がん作用があることが報告されています。人の胃がん細胞を移植したマウスにアディポネクチンを注射すると、がんが著しく縮小したという報告があります。また、アディポネクチンの低い人ほど大腸がん、前立腺がん、子宮体がん、乳がん、胃がんの発生率が高いという報告があります。
このアディポネクチンのがん予防効果は、インスリン感受性を高めて血中のインスリン濃度を低下させるためと推測されています。つまり、インスリン感受性を高める（＝インスリン抵抗性を低下させる）ことはがんの予防に効果が期待できることが指摘されています。また、アディポネクチンはがん細胞の増殖を抑えるAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化することも明らかになっています。


【AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）とは】

糖尿病やメタボリック症候群でがんのリスクが高くなる理由の一つがインスリン抵抗性です。インスリンの効き目が悪くなって、高インスリン血症になることががんの発生や再発を促進します。
インスリン抵抗性を改善する因子として注目されているのがAMP活性化プロテインキナーゼ（AMP-activated protein kinase：AMPK）です。AMPKは人から酵母まで真核細胞に高度に保存されているセリン・スレオニンキナーゼ（セリン・スレオニンリン酸化酵素）の一種で、代謝物感知タンパク質キナーゼファミリー（metabolite-sensing protein kinase family）のメンバーとして細胞内のエネルギーのセンサーとして重要な役割を担っています。
全ての真核生物は、細胞が活動するエネルギーとしてアデノシン三リン酸（Adenosine Triphosphate ：ATP）というヌクレオチドを利用しています。ATPは「生体のエネルギー通貨」と言われ、エネルギーを要する生物体の反応過程には必ず使用されています。ATPがエネルギーとして使用されるとADP（Adenosine Diphosphate:アデノシン-2-リン酸）とAMP（Adenosine Monophosphate：アデノシン-1-リン酸）が増えます。すなわち、ATP　→　ADP +　リン酸　→　AMP+２リン酸というふうに分解され、リン酸を放出する過程でエネルギーが産生されます。
AMPKはこのAMPで活性化されるタンパクリン酸化酵素で、低グルコース、低酸素、虚血、熱ショックのような細胞内 ATP 供給が枯渇する状況において、AMPの増加に反応して活性化されます。
AMPKは細胞内エネルギー（ATP）減少を感知して活性化し、異化の亢進（ATP産生の促進）と同化の抑制（ATP消費の抑制）を誘導し、ATPのレベルを回復させる効果があります。すなわち、AMPKが活性化すると、糖や脂肪や蛋白質の合成は抑制され、一方、糖や脂肪や蛋白質の分解（異化）が亢進してATPが産生されます。したがって、この効果は運動と同じ効果になり、肥満や２型糖尿病の治療にも有効です。
AMPK は、α,β,γの３つのサブユニットからなるヘテロ三量体として存在し、AMP がγサブユニットに結合することでその複合体が活性化されます。AMP/ATP比の増加、細胞内pHおよび還元状態の変化、およびクレアチン/ホスホクレアチン比の増加がAMPKを活性化することが知られています。
また、レプチンやアディポネクチンなどの肥満関連サイトカインにより活性化されることや、中枢神経系での摂食行動の制御への関与が明らかとなり、個体全体の代謝制御においても重要な役割を担うと考えられています。さらに近年、AMPKががんの発生や増殖を抑制する効果や、がん治療の効果を高める効果が報告されています。


【AMPKを活性化するとがん細胞の発生や増殖が抑えられる】

がんの危険因子であるメタボリック症候群ではAMPKの活性が低下しています。
また、がん細胞でもAMPKの活性が抑制されており、AMPKを活性化するとがん細胞の増殖を抑制できることが報告され、AMPKはがんの予防や治療のターゲットとして有望視されています。

AMPKの活性化ががん細胞の増殖を抑制する効果があることは、培養がん細胞や移植腫瘍を使った動物実験など多くの基礎研究で明らかになっています。AMPKは細胞増殖の制御に関連する幾つかのたんぱく質の活性に影響します。次のようなメカニズムが報告されています。

１）AMPKはがん抑制遺伝子のp53を活性化して、がん細胞の増殖を抑制する効果があります。一方、p53の活性化はAMPKを活性化します。つまり、AMPKとがん抑制遺伝子p53は相互に作用してがんを抑制する方向で働きます。

２）AMPKは脂肪酸やコレステロールの合成に必要なacetyl-CoA carboxylase (ACC)とHMG-CoA還元酵素（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase）の活性を阻害します。ACCの阻害によって脂肪酸の合成が阻害されると増殖が抑制されます。（注１）
HMG-CoA還元酵素は、コレステロールやイソプレノイドを合成するメバロン酸経路の律速酵素の一つで、この酵素の阻害剤はスタチン (Statin)として知られ、コレステロール降下剤として広く用いられています。（注２）
AMPKはスタチンと同じようにHMG-CoA還元酵素を阻害して、メバロン酸の合成を阻害します。メバロン酸はコレステロールの合成に必要なだけでなく、糖たんぱくの合成や、GTP結合タンパク質（Gタンパク質）のイソプレニル化に必要な物質（geranylpyrophophateやfarnesylpyrophosphate）を作ります。したがって、メバロン酸経路が阻害されると、がん細胞の増殖は抑えられことになります。（注３）

(注１)：インスリンは、アセチル-CoAカルボキシラーゼ(acetyl-CoA carboxylase：脂肪酸合成の律速酵素)とHMG-COA還元酵素(HMG-COA reductase：肝臓におけるコレステロール生成の律速酵素)を活性化させ、脂肪酸やコレステロール合成を高めます。このような効果もがん細胞の増殖を促進することになるのですが、ACCとHMG-CoA還元酵素の阻害作用はがん細胞の増殖を抑える効果があります。
(注２)：コレステロール合成を阻害するHMG-CoA reductase inhibitorsのスタチン（statins）ががん予防効果が指摘されています。また、脂肪酸合成酵素やアセチルCoAカルボキシラーゼなど脂肪酸やコレステロールの合成に関与する酵素の活性ががん細胞では高くなっていることが知られています。（乳がん、前立腺がん、大腸がん、卵巣がんなど）したがって、脂肪酸の合成を阻害することはがん細胞の増殖を抑制できます。
(注３)：GTP結合タンパク質（Ｇタンパク質）は内在性のGTP加水分解活性をもつタンパク質の総称で、この内、低分子量Ｇタンパク質群（Ras, Rho,など）は分子量が２万〜３万のタンパク質として、これまで100種類以上報告されており、イソプレニル化を受けた後に細胞膜に移行することで、GTP結合型（on）／GDP結合型（off）として細胞内シグナル伝達に関与しています。HMG-CoA還元酵素を阻害しイソプレノイド生成が低下すると、低分子量Ｇタンパク質の活性が低下して、増殖活性が低下します。



３）AMPKは嫌気性解糖系を阻害します。がん細胞では、嫌気性解糖系が亢進しており、ワールブルグ効果として知られています。がん細胞の嫌気性解糖系を阻害することはがん細胞の増殖抑制に有効です。

４）AMPKはmTOR(mammalian target of rapamycin)経路を阻害して蛋白質の合成を抑制し、がん細胞の増殖や血管新生を阻害します。
mTOR（mammalian target of rapamycin）はラパマイシンの標的分子として同定されたセリン・スレオニンキナーゼで、細胞の分裂や生存などの調節に中心的な役割を果たすと考えられています。mTORの活性を阻害すると、がん細胞の増殖や血管新生を阻害することができます。mTOR阻害剤ががんの治療薬として臨床ですでに使用されています。

臨床的にも、AMPKの活性化ががんの発生率を低下させ、がん治療の効果を高めることが報告されています。このようなAMPKの活性化による抗がん作用は糖尿病治療薬のメトホルミン（Metformin）の研究結果から明らかになっています。


【インスリン感受性を高めるメトホルミン】
糖尿病の治療薬にはインスリンの他に、経口血糖降下薬があります。経口血糖降下薬は、2型糖尿病において血糖値を正常化させることで糖尿病の合併症のリスクを軽減させる目的にて処方される薬物の総称で、膵臓のランゲルハンス島からのインスリンの分泌を促進する「インスリン分泌促進薬（スルホニルウレア剤など）」、ブドウ糖の腸管からの吸収を阻害する「ブドウ糖吸収阻害薬（アルファ・グルコシダーゼ阻害剤など）」、細胞のインスリン感受性を高める「インスリン抵抗性改善薬（ビグアナイド剤など）」があります。
インスリンががん細胞の増殖を促進し、老化を促進する作用があることから、インスリンの分泌を促進する薬剤は、がんと老化の予防の観点からは好ましくないと言えます。実際に、インスリンの分泌を促進する薬ががんの発生率を高める可能性が指摘されています。
一方、インスリン抵抗性を改善して、血中のインスリン濃度を低下させるビグアナイド剤は、老化とがんの予防に有効であることが多くの研究で明らかになっています。
ビグアナイド（biguanide）はグアニジン２分子が窒素原子１個を共有して連なった構造をもつ有機化合物です。グアニジンはグアニン（核酸を構成する塩基の一つ）の分解や蛋白質の代謝で生成され、グアニジン誘導体の中には生理活性をもつものが多く見つかっています。
ビグアナイド剤は、元来は、血糖降下作用のある中東原産のマメ科のガレガ（Galega officinalis）から1920年代に見つかったグアニジン誘導体から開発された薬です。ビグアナイド剤は、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を介した細胞内信号伝達系を刺激することによって糖代謝を改善します。すなわち、筋・脂肪組織においてインスリン受容体の数を増加し、インスリン結合を増加させ、インスリン作用を増強してグルコース取り込みを促進します。さらに肝臓に作用して糖新生を抑え、腸管でのブドウ糖吸収を抑制する作用があります。
インスリン抵抗性を改善することは老化やがんの予防に有効であることが明らかになっており、ビグアナイド剤のメトホルミン（Metformin）はがん予防や抗老化の薬としても注目されるようになっています。


図：高血糖と高インスリン血症は老化と発がんを促進する。糖尿病治療薬のメトホルミンはAMPKを活性化し、インスリン感受性を高めることによってインスリンの分泌を低下させ、発がんと老化の両方の予防に効果がある。

【メトホルミンの抗がん作用】

インスリンの働きを良くしてインスリンの産生を抑える糖尿病治療薬のメトホルミン（Metformin）ががんの発生率を抑えることが多くの研究で明らかになっています。
台湾で実施された80万人を対象にした前向きコホート研究では、２型糖尿病があって血糖降下剤を服用していないグループでは、大腸がん・肝臓がん・胃がん・膵臓がんの発生率が約２倍くらいに高く、メトホルミンの服用によって非糖尿病グループのレベルに低下することが報告されています。この論文では、１日500mgのメトホルミンががん（特に、胃がん、結腸直腸がん、肝臓がん、膵臓がん）の発生率を著明に低下させるという結論が記述されています。（BMC Cancer 2011 Jan 18: 11(1):20 [Epub ahead of print]）
メトホルミンが、糖尿病患者の膵がんリスクを低下させることを示す結果が、米テキサス大学M. D.アンダーソンがんセンターの研究グループから報告されています。糖尿病の患者でメトホルミンを服用していた場合、メトホルミンを服用しなかった人々と比べて、膵がんのリスクが 62 ％低減することが示されています。一方、インスリンまたはインスリン分泌促進薬を使用した糖尿病患者では、それらを使用しなかった患者と比較して、それぞれ、膵がんのリスクが 4.99 倍と 2.52 倍に増加しました。（Gastroenterology 137：482-488, 2009）
膵臓がん以外にも、肺がんや大腸がんや乳がんなど多くのがんの予防や治療にメトホルミンが有効であることが多くの研究で明らかになっています。
メトホルミンには、乳がんの増殖や転移や悪性度に深くかかわる遺伝子タンパク（HER2:Human epidermal growth factor receptor type2）の働きを抑える作用があること、エストロゲンを産生するアロマターゼという酵素を阻害する作用も報告されています。ある疫学研究では、メトホルミンを服用することで、乳がんの発症が56%低下することが報告されています。
メトホルミンはインスリンの分泌を高めるのではなく、インスリン抵抗性を改善する（インスリンの働きを高めてインスリンの産生を低下させる）効果や、がん細胞の増殖を抑えるAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化する作用があるので、糖尿病をもっていない人でも、がんの発生予防や再発予防やがん治療に役立つ可能性も指摘されています。
がん治療におけるメトホルミンの有効性を示す論文が以下に示すように最近多数報告されています。

Metformin and pathologic complete responses to neoadjuvant chemotherapy in diabetic patients with breast cancer.(糖尿病をもつ乳がん患者における術前化学療法に対する病理学的完全奏功とメトホルミン) J Clinical Oncology, 27(20: 3297-3302, 2009
目的；経口血糖降下剤のメトホルミンの服用が、糖尿病患者におけるがんの発生と死亡を減らす効果があることが、疫学的研究で示唆されている。培養がん細胞を使った実験や、移植腫瘍を用いた動物実験で、メトホルミンががん細胞の増殖を抑える効果が示されている。しかし、人間の腫瘍におけるメトホルミンの抗がん作用を支持する臨床データはほとんど無い。本研究は、糖尿病をもつ乳がん患者の術前化学療法におけるメトホルミンの効果を検討した。
患者と研究方法：米国のテキサス大学M.D.アンダーソンがんセンターで1990から2007年の間に早期の乳がんで術前化学療法を受けた患者2529人を対象にし、このうち糖尿病に罹患しておりメトホルミンを服用していた患者が68人、メトホルミンを服用していない糖尿病患者が87人、残りの2374名は非糖尿病であった。術前化学療法後の腫瘍の切除標本を病理学的に検討し、病理学的な完全奏功の率を比較検討した。
結果：メトホルミンを服用したグループの病理学的完全奏功は24%、糖尿病でメトホルミンを服用していなかったグループの病理学的完全奏功は8.0%、非糖尿病グループの病理学的完全奏功は16%であった。メトホルミンを服用していたグループは、メトホルミンを服用していなかったグループに比較して、病理学的完全奏功率が高く、その差は統計的に有意であった。
結論：糖尿病を有する乳がん患者では、メトホルミンを服用することによって術前化学療法の効果を高めることができる。メトホルミンの抗がん作用に関してさらに検討する必要がある。

（解説）
乳がんでは、手術侵襲をさらに少なくするために、 従来はすぐに手術をおこなっていた早期の乳癌に対しても、積極的に術前化学療法 （ neoadjuvant chemotherapy）や 術前ホルモン療法 (neoadjuvant endocrine therapy) が行われるようになっています。これによって腫瘍をできうる限り小さくし、より小さな範囲の温存療法が可能になります。術前化学療法の後に、手術で腫瘍部分を切除して、病理学的に検査すると、がんが全く消滅している場合があります。これを病理学的完全奏功（Pathologic Complete Response, pCR）と言います。術前化学療法で病理学的完全奏功が得られた場合は、再発や転移が低く、予後が良いことが知られています。
この論文の研究は、米国のテキサス大学M.D.アンダーソンがんセンターからの報告です。メトホルミン服用グループの患者数が68人と比較的少ないので、メトホルミンの有効性をさらに大規模な臨床試験で検証する必要はありますが、統計的に有意差が出ているので、メトホルミンが乳がんの抗がん剤治療の効き目を高める効果があると言えます。
また、この論文では、メトホルミンを服用していない糖尿病患者のうち、インスリンを使用しているグループの病理学的完全奏功が0%に対して、インスリンを使用していないグループの病理学的完全奏功が12%でした。つまり、インスリンががん細胞の増殖を促進する可能性を示しています。
メトホルミンはインスリンの分泌を低下させる効果の他に、AMP活性化プロテインキナーゼの活性を高めて、がん細胞の増殖を抑え、抗がん剤で死滅しやすくなることが報告されています。糖尿病や肥満や運動不足は乳がんのリスク要因でもあり、糖尿病がある場合は再発率が高くなることが報告されています。したがって、糖尿病がある乳がん患者はメトホルミンを服用する方が良いと言えます。
今後は、非糖尿病患者にメオホルミンを投与することが有用かどうかを明らかにする必要があります。
　　　　　
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