ちょっと小難しい話に見えますが、要は、良く似た薬同士でも、このパターンは併用はよくないよ〜、という意味ですね。 半分だけ引用します。 ご興味がありすべて見たい、と希望される方は、無料会員になられてご覧ください。
ちなみに、『ＯＮＴＡＲＧＥＴ』試験とは、ＡＲＢ『テルミサルタン』（＝ミカルディス）と、ＡＣＥＩ『ラミプリル』（日本では未発売）を直接対決させた研究で、同種の薬剤の研究ではこれまでで最大規模のもので、テルミサルタンは、ラミプリルには『劣ってはいない』事が先日発表されました。
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日経メディカルオンライン
ARBとACE阻害薬の併用は腎機能を低下させる 〜ONTARGET試験の結果から
http://
アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）とアンジオテンシン転換酵素（ACE）阻害薬が蛋白尿を改善することは知られている。これらを併用すれば、さらに高い効果が得られるだろうか。ONTARGET試験の参加者を対象に、これら2剤を併用した場合の腎機能に対する影響を調べた結果、2剤をフルドーズで併用すると、単剤投与に比べ、蛋白尿の進行は有意に抑制されるが、透析導入、血清クレアチニン値の倍化、死亡からなる複合イベント発生リスクは有意に上昇することが示された。ポーランドGrochowski病院のJohannes FE Mann氏らの報告で、詳細はLancet誌2008年8月16日に掲載された。
先に行われたメタ分析では、ACE阻害薬とARBを併用すると、それぞれ単剤で用いた場合よりも蛋白尿の改善が大きいと報告されている。蛋白尿の改善は慢性腎不全の予防において重要だが、分析対象となった個々の研究は、登録者数が少ない上に、試験期間1年未満がほとんどで、腎機能の指標である糸球体濾過率の変化や、透析導入の有無などについては情報が提供されていないという問題点もあった。また、ARBとACE阻害薬を併用すると、それぞれを単剤投与した場合に比べ、急性腎不全と高カリウム血症を含む有害事象が増える可能性がある。
そこで大規模な集団を対象とする直接比較が必要だと考えた著者らは、ACE阻害薬のラミプリルとARBのテルミサルタンをそれぞれ単独で、またはフルドーズで併用したONTARGET試験の登録者を対象に、これら薬剤の腎臓に対する作用を評価した。
ONTARGET試験は、2001〜2007年に、55歳以上のアテローム性動脈硬化症（冠疾患、末梢血管疾患、脳血管疾患）または臓器障害のある糖尿病の患者を対象に行われた。3週間のランイン期間を経て、2万5620人の患者を無作為にラミプリル10mg/日（8576人）またはテルミサルタン80mg/日（8542人）、これら2剤を併用（8502人）に割り付けた。追跡期間の中央値は56カ月だった。
血清クレアチニンは、ランイン期間の前、割り付けから6週後、2年後、試験終了時に測定。これを基に推定糸球体濾過率（eGFR）を算出した。尿中アルブミン/クレアチニン比も同様に測定した。3.4mg/mmol以上〜33.9mg/mmol未満を微量アルブミン尿症、33.9mg/mmol以上をマクロアルブミン尿症とした。腎機能に関する主要エンドポイントを、あらゆる透析の導入、血清クレアチニン値の倍化、死亡の3つを合わせた複合イベントに設定した。分析はintention-to-treatで行った。
ベースラインの血清クレアチニン値の平均は93.7μmol/L、eGFRの平均値は73.6mL/分/1.73m2だった。
複合イベントの発生は、ラミプリル群1150件（13.5％）、テルミサルタン群は1147件（13.4％）で、ラミプリル群と比較したハザード比は1.00（95％信頼区間0.92-1.09）と差はなかった。しかし併用群では1233件（14.5％）発生しており、ハザード比は1.09（1.01-1.18、P=0.037）とリスク上昇は有意だった。
2次アウトカムに設定された、透析導入または血清クレアチニン値の倍化も、ラミプリル群174件（2.03％）、テルミサルタン群189件（2.21％）で、ハザード比1.09（0.89-1.34）と差なし。しかし併用群では212件（2.49％）、ハザード比1.24（1.01-1.51、P=0.038）と有意に多かった。
ちなみに、『ＯＮＴＡＲＧＥＴ』試験とは、ＡＲＢ『テルミサルタン』（＝ミカルディス）と、ＡＣＥＩ『ラミプリル』（日本では未発売）を直接対決させた研究で、同種の薬剤の研究ではこれまでで最大規模のもので、テルミサルタンは、ラミプリルには『劣ってはいない』事が先日発表されました。
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日経メディカルオンライン
ARBとACE阻害薬の併用は腎機能を低下させる 〜ONTARGET試験の結果から
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アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）とアンジオテンシン転換酵素（ACE）阻害薬が蛋白尿を改善することは知られている。これらを併用すれば、さらに高い効果が得られるだろうか。ONTARGET試験の参加者を対象に、これら2剤を併用した場合の腎機能に対する影響を調べた結果、2剤をフルドーズで併用すると、単剤投与に比べ、蛋白尿の進行は有意に抑制されるが、透析導入、血清クレアチニン値の倍化、死亡からなる複合イベント発生リスクは有意に上昇することが示された。ポーランドGrochowski病院のJohannes FE Mann氏らの報告で、詳細はLancet誌2008年8月16日に掲載された。
先に行われたメタ分析では、ACE阻害薬とARBを併用すると、それぞれ単剤で用いた場合よりも蛋白尿の改善が大きいと報告されている。蛋白尿の改善は慢性腎不全の予防において重要だが、分析対象となった個々の研究は、登録者数が少ない上に、試験期間1年未満がほとんどで、腎機能の指標である糸球体濾過率の変化や、透析導入の有無などについては情報が提供されていないという問題点もあった。また、ARBとACE阻害薬を併用すると、それぞれを単剤投与した場合に比べ、急性腎不全と高カリウム血症を含む有害事象が増える可能性がある。
そこで大規模な集団を対象とする直接比較が必要だと考えた著者らは、ACE阻害薬のラミプリルとARBのテルミサルタンをそれぞれ単独で、またはフルドーズで併用したONTARGET試験の登録者を対象に、これら薬剤の腎臓に対する作用を評価した。
ONTARGET試験は、2001〜2007年に、55歳以上のアテローム性動脈硬化症（冠疾患、末梢血管疾患、脳血管疾患）または臓器障害のある糖尿病の患者を対象に行われた。3週間のランイン期間を経て、2万5620人の患者を無作為にラミプリル10mg/日（8576人）またはテルミサルタン80mg/日（8542人）、これら2剤を併用（8502人）に割り付けた。追跡期間の中央値は56カ月だった。
血清クレアチニンは、ランイン期間の前、割り付けから6週後、2年後、試験終了時に測定。これを基に推定糸球体濾過率（eGFR）を算出した。尿中アルブミン/クレアチニン比も同様に測定した。3.4mg/mmol以上〜33.9mg/mmol未満を微量アルブミン尿症、33.9mg/mmol以上をマクロアルブミン尿症とした。腎機能に関する主要エンドポイントを、あらゆる透析の導入、血清クレアチニン値の倍化、死亡の3つを合わせた複合イベントに設定した。分析はintention-to-treatで行った。
ベースラインの血清クレアチニン値の平均は93.7μmol/L、eGFRの平均値は73.6mL/分/1.73m2だった。
複合イベントの発生は、ラミプリル群1150件（13.5％）、テルミサルタン群は1147件（13.4％）で、ラミプリル群と比較したハザード比は1.00（95％信頼区間0.92-1.09）と差はなかった。しかし併用群では1233件（14.5％）発生しており、ハザード比は1.09（1.01-1.18、P=0.037）とリスク上昇は有意だった。
2次アウトカムに設定された、透析導入または血清クレアチニン値の倍化も、ラミプリル群174件（2.03％）、テルミサルタン群189件（2.21％）で、ハザード比1.09（0.89-1.34）と差なし。しかし併用群では212件（2.49％）、ハザード比1.24（1.01-1.51、P=0.038）と有意に多かった。
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コメント(7)
蛋白尿が出たからと言って、もっと重篤なイベントが明らかに抑制されていれば、それはそれで良し、と考える事も出来ますよね。
ただ、実はボクはこのスタディの結果を、先に有る程度知ってたからでもあるんですけど、１次、２次エンドポイント（つまりは重篤なイベント発症率）ともに、併用群には上乗せ効果が無かったんですよね、降圧効果が単剤群に比べて大きかったにも関わらず。
それでなお、尿淡白＝腎機能が落ちてしまうのでしたら、やっぱり辞めとけ、この組み合わせは、という事は言えるのでしょうね（新規の糖尿発生は減らしているけど有意差は無い模様）。
参照：循環器トライアルデータベース
http://www.ebm-library.jp/circ/doc/html/c2002419.html#comment2
一次エンドポイントの同等性はある程度予想された。しかし，大方の予想と異なったことは，(1) ACE阻害薬に対するARBの上乗せ併用効果は全く認められず，副作用を増強させるだけであったこと，そして(2) 心筋梗塞予防効果においてARBはACE阻害薬に劣らなかったことである。
ただ、実はボクはこのスタディの結果を、先に有る程度知ってたからでもあるんですけど、１次、２次エンドポイント（つまりは重篤なイベント発症率）ともに、併用群には上乗せ効果が無かったんですよね、降圧効果が単剤群に比べて大きかったにも関わらず。
それでなお、尿淡白＝腎機能が落ちてしまうのでしたら、やっぱり辞めとけ、この組み合わせは、という事は言えるのでしょうね（新規の糖尿発生は減らしているけど有意差は無い模様）。
参照：循環器トライアルデータベース
http://www.ebm-library.jp/circ/doc/html/c2002419.html#comment2
一次エンドポイントの同等性はある程度予想された。しかし，大方の予想と異なったことは，(1) ACE阻害薬に対するARBの上乗せ併用効果は全く認められず，副作用を増強させるだけであったこと，そして(2) 心筋梗塞予防効果においてARBはACE阻害薬に劣らなかったことである。
テルミサルタンだったのは、単にスポンサーの問題じゃないでしょうか。
原文を取り寄せてまではいませんが、日経メディカル（またもや、笑）の北澤京子先生のブログでは
http://medical.nikkeibp.co.jp/inc/mem/pub/blog/kitazawa/200804/505975_4.html
【著者の利益相反：あり】
この研究は、Boehringer Ingelheim社（テルミサルタンの製造販売元）、オンタリオ州心臓・脳卒中財団、およびカナダ・ヘルス･リサーチ研究所から資金面の支援を受けていました。
主任研究者は、Boehringer Ingelheim、AstraZeneca、Sanofi-Aventis、Servier、Bristol-Myers Squibb、GlaxoSmithKlineの各社から、顧問料、講義料、研究費を受け取っていました。他にも利益相反を申告している研究者が複数いました。一部の研究者は、Boehringer Ingelheimに雇用されていました。
〜〜〜〜〜
要するに、テルミサルタンを拡販するのにエビデンスを上乗せしたいベーリンガーの思惑からでしょう。で、実はＡＲＢはＡＣＥＩにはガチンコ対決では実質勝てない、という認識が広まっているから、『ＡＲＢテルミサルタンはＡＣＥＩには劣らない』という、控え目なスタディ目標に設定された、と。
カンデサルタンは、ＣＨＡＲＭ試験で心不全患者でなんとか若干の有効性を証明したのに（ほんとにそうなのか、という意見もありますが）、今、さらにＡＣＥＩとのガチンコ対決に挑んだりすると、やっぱり駄目でした（バルサルタンのごとくｗ）、なんてリスクがありますからね。 武田さんもその辺は考えていらっしゃるんじゃないでしょうか。少なくとも、僕が経営者だったら、返り討ちにあう可能性の高いスタディは組まないと思います。
イルベサルタンは、腎機能保護を強調されてますから、おっしゃる可能性はありますけど、ただやっぱり”併用”ですからね。ボクは可能性としては低いと思います。
原文を取り寄せてまではいませんが、日経メディカル（またもや、笑）の北澤京子先生のブログでは
http://medical.nikkeibp.co.jp/inc/mem/pub/blog/kitazawa/200804/505975_4.html
【著者の利益相反：あり】
この研究は、Boehringer Ingelheim社（テルミサルタンの製造販売元）、オンタリオ州心臓・脳卒中財団、およびカナダ・ヘルス･リサーチ研究所から資金面の支援を受けていました。
主任研究者は、Boehringer Ingelheim、AstraZeneca、Sanofi-Aventis、Servier、Bristol-Myers Squibb、GlaxoSmithKlineの各社から、顧問料、講義料、研究費を受け取っていました。他にも利益相反を申告している研究者が複数いました。一部の研究者は、Boehringer Ingelheimに雇用されていました。
〜〜〜〜〜
要するに、テルミサルタンを拡販するのにエビデンスを上乗せしたいベーリンガーの思惑からでしょう。で、実はＡＲＢはＡＣＥＩにはガチンコ対決では実質勝てない、という認識が広まっているから、『ＡＲＢテルミサルタンはＡＣＥＩには劣らない』という、控え目なスタディ目標に設定された、と。
カンデサルタンは、ＣＨＡＲＭ試験で心不全患者でなんとか若干の有効性を証明したのに（ほんとにそうなのか、という意見もありますが）、今、さらにＡＣＥＩとのガチンコ対決に挑んだりすると、やっぱり駄目でした（バルサルタンのごとくｗ）、なんてリスクがありますからね。 武田さんもその辺は考えていらっしゃるんじゃないでしょうか。少なくとも、僕が経営者だったら、返り討ちにあう可能性の高いスタディは組まないと思います。
イルベサルタンは、腎機能保護を強調されてますから、おっしゃる可能性はありますけど、ただやっぱり”併用”ですからね。ボクは可能性としては低いと思います。
PubmedにあるAbstractでは
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18378520?dopt=Abstract
CONCLUSIONS: Telmisartan was equivalent to ramipril in patients with vascular disease or high-risk diabetes and was associated with less angioedema. The combination of the two drugs was associated with more adverse events without an increase in benefit.
〜〜〜〜〜
と書かれていますので、正直で好感度アップです ＾＾
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18378520?dopt=Abstract
CONCLUSIONS: Telmisartan was equivalent to ramipril in patients with vascular disease or high-risk diabetes and was associated with less angioedema. The combination of the two drugs was associated with more adverse events without an increase in benefit.
〜〜〜〜〜
と書かれていますので、正直で好感度アップです ＾＾
イルベサルタンの腎機能保護のエビデンスとしては
プラセボ相手との『IRMA 2』と アムロジピン相手の『IDNT』の２があり、塩野義さんも大日本住友さんも、これで押してきていますが、どうもＡＣＥＩとの比較のスタディは目立ったのが無いようですからね。スタディがあったら、ぜひ勉強したいですし、もし現在進行中だったり計画されていたら、その”勝負”には注目します。
・IRMA 2
http://www.ebm-library.jp/circ/doc/html/c2001152.html
・IDNT
http://www.ebm-library.jp/circ/doc/html/c2001151.html
プラセボ相手との『IRMA 2』と アムロジピン相手の『IDNT』の２があり、塩野義さんも大日本住友さんも、これで押してきていますが、どうもＡＣＥＩとの比較のスタディは目立ったのが無いようですからね。スタディがあったら、ぜひ勉強したいですし、もし現在進行中だったり計画されていたら、その”勝負”には注目します。
・IRMA 2
http://www.ebm-library.jp/circ/doc/html/c2001152.html
・IDNT
http://www.ebm-library.jp/circ/doc/html/c2001151.html
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