COVID-19に対する脳炎ワクチンによる交差防御が，一部の国で死亡率が相対的に低い理由かもしれない

2020年4月21日の論文。
元はこちら
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7212070/

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加藤正二郎、1,2 大林俊彦、2 Jegatheesan Saravana Ganesh、3 岩崎勝、4 Senthilkumar Preethy、5 Samuel JK Abraham4,6
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要旨
COronaVIrus Disease 2019（COVID-19）は、SARS-CoV-2という新型ウイルスに起因する現在進行中のパンデミックである。その発症率や死亡率の統計を国家間で比較すると、国境を接する国同士であっても、これらの点で相違があることが明らかになった。本稿では、脳炎の予防接種が普及している国、あるいは国家プログラムに組み込まれている国において、脳炎ワクチンによるCOVID-19に対する交差防御が、致死率を低下させる原因である可能性を示す文献情報を紹介する。このことは，ワクチン開発だけでなく，効率的な予防法の確立にもつながるものと思われる．

Key Words： COVID-19、免疫、異種混合、脳炎、ワクチン、日本脳炎ワクチン
COVID-19は、COronaVIrus Disease 2019の頭文字をとったもので、以前は2019-nCoVと呼ばれていたが、コロナウイルス（CoV）ファミリーに属する新規ウイルス、SARS-CoV-2に起因する現在進行形のパンデミックである。2020年4月20日現在、世界保健機関（WHO）の発表（https://covid19.who.int/）によると、感染は210カ国に広がり、世界で合計231万4621人の患者が確認され、15万7847人の死者が出ています。CoVは、一本鎖RNAウイルス（+ssRNA）の大家族で、種の壁を越えて、風邪から中東呼吸器症候群（MERS）や重症急性呼吸器症候群（SARS）のような重症の疾患まで、ヒトに病気を引き起こすことがあります（1）。コロナウイルスは、1966年にTyrellとBynoeによって初めて報告され、球形のビリオンの表面に太陽コロナに似た突起があり、王冠のような形態をしていることから名づけられました。4つのCoVサブファミリー（α-、β-、γ-、δ-コロナウイルス）のうち、SARS-CoV-2はβ-CoVのB系統に属し、SARS-CoVに近縁である。症例発見の初期臨床徴候として広く報告されているのは肺炎ですが、小児では消化管や無症状の感染症も報告されています（2）。

死亡者数が日々増加する中、2020年4月20日時点で欧州疾病予防管理センター（3）から報告された死亡率を検討しました（国名の後の括弧内は死亡報告数）。アジア：最も多くの死者を出した5カ国は、イラン（5,118人）、中国（4,636人）、トルコ（2,017人）、インドネシア（582人）、インド（543人）です。アメリカ：最も多くの死者を出した5カ国は、米国（US）（40,682人）、ブラジル（2,462人）、カナダ（1,580人）、メキシコ（686人）、エクアドル（474人）です。ヨーロッパ：最も多くの死者を出した5カ国は、イタリア（23,660人）、スペイン（20,453人）、フランス（19,718人）、英国（16,060人）、ベルギー（5,683人）。オセアニア：最も多くの死者を報告した4カ国は、オーストラリア（70）、ニュージーランド（12）、グアム（5）、北マリアナ諸島（2）です。興味深いことに、アメリカ、スペイン、イタリアなどの国々は、人口がはるかに多い流行の震源地である中国よりも死者数が多い。韓国や日本がSARSやMERSとの戦いに備えていたこと、これらの国がこの病気に対する体外診断や治療法の開発に力を入れていたこと（4）、国民の協力（5）、日本における「生きがい」（実際に死亡リスクを下げることが証明されている（6））など、小さいながらも大きく貢献している要因に加えています、 また、脳炎ワクチンによるCOVID-19に対する交差防御は、さらなる調査に値する重要なパラメータであると思われる。この関連性は、イタリアでの死亡者数の多さと、隣国オーストリアでの死亡者数の少なさ（452人）を比較するとよくわかる（3）。イタリアとは異なり、脳炎ワクチンの接種が国の予防接種スケジュールに含まれている（7）。この仮説は、さらにいくつかの追加報告によって裏付けられている。

ウイルス性脳炎は、4種類のウイルスに関連しています。 i. アルボウイルス（東部馬脳炎、日本脳炎（JE）、ラクロス脳炎、セントルイス脳炎、西部馬脳炎、西ナイルウイルス脳炎など）、 ii. エンテロウイルス（コクサッキーウイルス、ポリオウイルスなど）、 iii. ヘルペスウイルス、 iv. その他、麻疹、ムンプス、風疹など、二次脳炎を引き起こすウイルス(8)。このうち、JEは世界のウイルス性脳炎の主要な原因であり、年間5万人の患者と1万5千人の死者が出ていると推定されている。デング熱、黄熱病、西ナイルウイルスも含むフラビウイルス属に属し、キュウリハムシによって媒介されます。北欧や北アジアでは、脳炎を引き起こすフラビウイルスが冷涼な気候に多く生息しているため、マダニを媒介として進化しており、そのためフラビウイルスによる脳炎はダニ媒介脳炎と呼ばれている(9)。特に、HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoVは神経侵入性を持ち、そのウイルスRNAがヒトの脳から検出されるなど、主に呼吸器系病原体として認識されているが、脳炎誘発性感染症であることも興味深い。2002-2003年のSARS-CoVの流行から数年後、水腫、神経変性、グリオーシスを伴う中枢神経系（CNS）の問題を持つ感染者の脳組織で、関連するウイルス粒子が確認されました。ウイルスは嗅球から脳に入り、そこで神経細胞へ感染し、免疫浸潤が抑制されている部位で致死的な疾患を誘発した(8)。不活化JEワクチン（INV）と弱毒化生ワクチン（LAV）を接種すると、デングウイルス（DENV）に対する交差免疫応答が起こり、交差防御をもたらす（10）。TRIM56は、黄熱病ウイルス（YFV）、デングウイルス血清型2（DENV2）、ヒトCoV（HCoV-OC43）に対する抗ウイルス活性を支配する分子決定基が重なっています（11）。また、SARS-CoV2の神経侵襲性は、COVID-19患者の呼吸不全の原因となっている可能性があります（12）。さらに、最近、日本でCOVID-19に起因する髄膜炎の症例が報告された（13）。

次に、JEの予防接種が普及している、あるいは国家プログラムに含まれている国、すなわち、日本、ラオス、マレーシア、ネパール、韓国、タイ、スリランカ、ベトナムを検討した。これらの国でも、COVID-19による致死率は、JEに対する予防接種を行っていない国と比較して非常に低い（3）。COVID-19発生の震源地であり、JEワクチンが全国予防接種スケジュールに含まれている中国では、致死率は2.3%であるのに対し、JEワクチンが定期接種されていないイタリアでは7.3%である（14）。

したがって、COVID-19に対するワクチンや他の抗ウイルス治療法の設計・開発において、JEワクチンによってもたらされる免疫学的交差防御の意味と応用を考慮する必要があり、効率的で有効なCoVワクチンおよび治療法の開発が保証されることになります。