ＳＳＲＩの攻撃性

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詳細 2024年1月7日 02:58更新: ■抗うつ薬服用で攻撃性増す症状、厚労省が注意改訂へ

抗うつ薬を服用した患者に、他人に突然、暴力をふるうなど攻撃性が増す症状が表れたとの報告が約４０件寄せられたため、厚生労働省は８日、「調査の結果、因果関係が否定できない症例がある」として、使用上の注意を改訂することを決めた。
対象となるのは５製品で、うち４製品はＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害剤）と呼ばれる。
厚労省などは、ＳＳＲＩなどの薬を服用し、他人を傷つける行為が実際にあった３５件と傷害などにつながる可能性があった４件について調査。パキシル（ＳＳＲＩ）など３製品を服用した４件について、「他人を傷つける行為との因果関係を否定できない」と評価したうえで、ほかの２製品も含めた改訂を決めた。
そううつ病のうつ症状やアルコール依存症などがある場合、その多くは薬を処方されたことで、症状が進んで攻撃性が増し、傷害に結びついた可能性があることが分かった。
新しい使用上の注意では、症状の悪化があった場合には、薬を増やさず、徐々に減らして中止するなどの慎重な処置を行うよう求める。
ＳＳＲＩは、従来の抗うつ薬よりも副作用が少ないとされ、うつ病治療に広く使われている。国内でも１００万人以上が使用していると推定されている。

「うつ病」内科で薬処方使い方誤り攻撃性増す？
副作用が少ないと人気の抗うつ薬SSRIを服用し、暴力などの攻撃性が高まった疑いもある症例が4年半で42件報告されていたことが分かった。厚労省では、初期症状の患者らが精神科を敬遠して内科にかかり、使い方を誤って逆に副作用が強く出た可能性もあるとみている。うつ病患者が社会から誤解を持たれないためにも、抜本的な対策が求められそうだ。

副作用少ないSSRI、「攻撃性」疑い42件も
うつ病の初期のころは、精神科へ行くのに抵抗がある人は多い。自覚症状がなく、動悸がするなどの体の異常を訴える場合もある。そして、まず内科にかかることになる。

そこでは、パキシルなどの「SSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）」が使われることが多い。効果的な抗うつ薬として一般的な「三環系」と違って副作用がきつくなく、仕事や家事をしてもらいながら治療できるため、使いやすいからだ。

ところが、そのSSRIにも、攻撃性を増したりするような副作用が出る可能性があることが分かった。SSRIは、日本では、シェア5割のパキシルのほか、ルボックス、デプロメール、ジェイゾロフトの計4製品がある。それらの製造販売元の各製薬会社は、医師からの副作用報告を医薬品医療機器総合機構に上げており、それが2008年秋までの4年半に、前述のような副作用も疑われる症例が42件もあったというのだ。

これは、業界紙の医薬経済社が08年9月に同機構に情報公開請求した結果、同12月に公開され、09年3月に入って同紙がその内容を報じたものだ。

それによると、人を実際に傷つけ刑事事件にもなったケースが6件あり、うち1件は妻を殺害したものだった。殺害したのは、認知症にもかかっていた70歳代の男性で、パキシル服用後のことだった。ほかに、妻の頭を金属類で殴って重傷を負わせた45歳の男性もいた。

傷つけるまではいかなくても、その恐れがあったのが13件。「このままでは人を殺してしまう。刑務所に入れてくれ」と望んだ男子高校生やバイクを蹴ったりする人もいた。残る23件は、興奮してイライラするなどしたケースだった。

気分が上がってくるときの服用は危険
SSRIは、1999年に日本で承認され、パキシルは2000年から発売された。今では、100万人以上が使うほどSSRIがポピュラーになったが、副作用が少ないというのは間違っていたのか。

この疑問に対し、厚労省医薬食品局の安全対策課長は、こう説明する。

「うつ病の方は、いつも沈んでいるわけではなく、波があって、気分が上がってくるときがあります。そのような状態でSSRIを服用すると、気分を増幅させる危険があるのです。そして、半端ではない興奮状態になったり、怒りっぽくなったり、ときには人を傷つけたりするかもしれません。また、自殺リスクが上がることもありえます」
つまり、精神状態を見て使わないと、意外な副作用が出てくるということだ。

古典的な三環系は、使い方が難しいので、扱いに慣れている精神科の専門医が処方する場合がほとんど。ところが、SSRIは、副作用がきつくないので、内科医でも処方され、十分な注意喚起がないまま、気分が上がってくるときに使われている恐れがあるというのだ。

ただ、うつ病患者は、薬を服用しなくても、気分が上向いているときなどに攻撃的になることがあるとされる。服用しなければ、自殺の危険も強い。従って、他害行為や自殺を防ぐためにも、投薬治療は必要だ。大切なのは、SSRIは、前述のように使い方を誤ると、副作用として「攻撃的反応」を増幅させると注意喚起することのようだ。

厚労省は、どのように対応するのか。

これに対し、前出の安全対策課長は、こう説明する。

「確かに、怖くなって薬を飲むのを止めたり、うつ病患者は危ないと思う人が出たりすると、害が大きいと思います。本来なら、精神科の専門医によく聞くのが大切でしょう。しかし、抵抗がある人もいて、呼びかけだけでは難しいと思っています。そこで、内科医などにも人を傷つけるような副作用の可能性があることを注意喚起してもらうよう、何らかの対策を検討しています」

1. 国内におけるこれまでの経緯
抗うつ剤による興奮、攻撃性、易刺激性等については、例えばパロキセチン塩酸塩水和物の使用上の注意では、「敵意」、「攻撃性」、「敵対的行為」、「激越」を記載し注意喚起を行っているところである。今回、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）等を服用した後、興奮、攻撃性、易刺激性等の副作用を来した副作用報告の中には、自殺関連事象のみならず他人に対して危害を加えた等の症例が含まれての服用とこれらの他害行為の因果関係および必要な安全対策について、調査を行った。
2．欧米における状況
米国、欧州、カナダにおいても、現在の添付文書において興奮、攻撃性、易刺激性等の注意喚起が記載されている。なお、カナダにおいては、他害行為についての注意喚起が記載されている
3．機構安全部における調査
(1) 調査内容および評価結果
医薬品医療機器総合機構において、平成21 年3 月以降、うつ病の専門家等の意見も聴取しながら、副作用症例の評価及び添付文書の改訂のための調査検討を行った。調査対象医薬品は、パロキセチン塩酸塩水和物、フルボキサミンマレイン酸塩、塩酸セルトラリン、ミルナシプラン塩酸塩とした。調査対象副作用報告は、それぞれの医薬品の販売開始後から、平成21 年3 月末日までに報告され、副作用用語辞典（MedDRA）標準検索式（SMQ）の「敵意/攻撃性」に該当する副作用報告等を抽出した。
その結果、パロキセチン塩酸塩水和物、フルボキサミンマレイン酸塩、塩酸セルトラリン、ミルナシプラン塩酸塩の副作用報告のうち、それぞれ173 件、65 件、15 件、15 件を調査対象とした（別添2）。
別添 2 の通り抽出した副作用報告のうち、症例経過から傷害等の他害行為があった塩酸パロキセチン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸セルトラリンの副作用報告として、それぞれ26 件、7 件、2 件について因果関係を精査した。なおミルナシプラン塩酸塩については、症例経過から傷害等の他害行為があった副作用報告が集積されていないことから、傷害等の他害行為につながる可能性があった副作用報告（4 件）について因果関係を精査した。因果関係を精査した結果、塩酸パロキセチンの副作用報告のうち2 件、マレイン酸フルボキサミンの副作用報告のうち2 件において、医薬品と他害行為との因果関係が否定できないものと評価した。これらの副作用報告以外は、医薬品と他害行為との因果関係は不明と評価した。なお、因果関係が否定できないと評価された副作用報告を含め、精査した副作用報告の多くが、躁うつ病患者や統合失調症患者のうつ症状、アルコール依存症やパーソナリティー障害といった併存障害を有する状況において、SSRI 等を処方されたことにより、興奮、攻撃性、易刺激性等の症状を呈し他害行為に至ったか、あるいはその併存障害の進展により他害行為が発生したことが疑われた。したがって、SSRI 等を処方する際には、患者の背景等を十分に踏まえ、躁うつ病の患者、脳の器質的障害または統合失調症の素因のある患者、衝動性が高い併存障害を有する患者においては、慎重に投与する必要があると評価した。
また、因果関係を精査した結果を踏まえ、他害行為が医薬品の副作用によるものなのか、病気や併存障害の進展によるものなのか等について明らかでない症例が多いことから、副作用、病気又は併存障害の進展のいずれの原因であっても、自殺に関するリスクと同様に、患者およびその家族等に対して治療の経過における変化等には十分注意を払うべきことを注意喚起することが必要であると評価した。
なお、ミルナシプラン塩酸塩については、傷害等の他害行為があった副作用報告は集積されていないものの、傷害等の他害行為につながる可能性があった副作用報告が集積されており、副作用報告を精査した結果、他のSSRI と同様の傾向が認められることから、SSRI と同様の注意喚起を行う必要があると評価した。なお、SSRI およびミルナシプラン塩酸塩以外の抗うつ剤については、引き続き、服作用報告の精査等の調査を行うこととした。
(2) 評価結果を踏まえた安全対策措置案
以上の結果を踏まえ、別添 3 の通り、パロキセチン塩酸塩水和物、フルボキサミンマレイン酸塩、塩酸セルトラリン、ミルナシプラン塩酸塩について、使用上の注意を改訂し、「重要な基本的注意」の項に興奮、攻撃性、易刺激性等に対する注意喚起及び「慎重投与」の項に他害行為の発生と関連する可能性のある患者背景に関する注意喚起を追記することが妥当であると評価した。

厚労省・安全性情報
三環系・四環系抗うつ薬の攻撃性副作用に注意喚起
厚生労働省は８月26日、医薬品・医療機器等安全性情報（No.260）を公表し、三環系・四環系抗うつ薬など12成分の攻撃性などの副作用について改めて注意喚起を行った。これまでSSRIとSNRIによる攻撃性の副作用については指摘されてきたが、副作用報告を整理・調査した結果、三環系・四環系抗うつ薬などでも同様の注意喚起が必要と判断した。

SSRIとSNRI以外の抗うつ薬としては、三環系抗うつ薬で８成分（アミトリプチリン塩酸塩、アモキサピン、イミプラミン塩酸塩、クロミプラミン塩酸塩、ドスレピン塩酸塩、トリミプラミンマレイン酸塩、ノルトリプチリン塩酸塩、ロフェプラミン塩酸塩）、四環系抗うつ薬で３成分（セチプチリンマレイン酸塩、マプロチリン塩酸塩、ミアンセリン塩酸塩）のほか、トラゾドン塩酸塩とスルピリドがある。

これらの薬剤について、販売開始から09年５月15日までの副作用報告で、敵意／攻撃性などに該当するもので、傷害などの他害行為があったのは13件。そのうち、クロミプラミン塩酸塩とセチプチリンマレイン酸塩、トラゾドン塩酸塩のそれぞれ１件で医薬品と他害行為の因果関係が否定できないと評価、類似の薬理作用である三環系・四環系抗うつ薬とトラゾドン塩酸塩については注意喚起が必要とした。スルピリドについては、併用されたSSRIの影響が大きいと考えられるため今後の副作用報告を注視していくこととした。

http://www.mhlw.go.jp/shingi/2009/05/dl/s0508-4j.pdf
（厚生労働省）